Současné možnosti a perspektivy sekundární prevence ischemických cévních mozkových příhod

Transkript

1 Současné možnosti a perspektivy sekundární prevence ischemických cévních mozkových příhod Jiří Neumann Iktové centrum - Neurologické oddělení Nemocnice Chomutov o.z., KZ a.s. Seminář, září 2010, Ústí nad Labem

2 Vzdělávací síť iktových center

3 Proč prevence CMP? Recidivující CMP = 25-30% ischemických CMP/rok - IM (15%) a jiná vaskulární smrt (15%) Riziko recidivy po ischemické CMP/TIA % v prvých 30 dnech (10% v prvém týdnu) - 18% v prvých 3 měsících % v prvém roce % souhrnné riziko v období 5 let (Feinberg, Stroke, Sacco, Neurology, l997. Populační studie Oxfordshire, 2004)

4 Proč prevence CMP? Včasné zahájení adekvátní sekundární prevence po TIA / minor stroke sníží riziko časné recidivy iktu až o 80% (EXPRESS II, SOS-TIA trial, 2007) ASA do 48 hod. od počátku iktu snižuje absolutní riziko smrti o 1.2% 50-80% of recurrent strokes can be prevented (Hankey G. et all., Lancet l999) Riziko recidivy subtyp iktu, věk, rizikové faktory, stupeň stenózy magistrálních tepen

5 Riziko iktu po TIA / minor stroke Coull et al, 2004

6 Probability of Survival Free From Stroke and Adverse Events Prognóza a rizika po tranzitorní ischemické atace patients with TIA identified by emergency department physicians Stroke 10.5% (stroke, cardiovascular hospitalization, death, or recurrent TIA) Days After TIA Adverse events 25.1% Number of Patients at Risk Stroke Adverse events Johnston SC, et al. JAMA. 2000;284:

7 Riziko iktu po TIA : ABCD 2 Score Age >60 = 1 bod Blood Pressure stk>140 nebo dtk>90 =1 bod Clinical Features Unilateral weakness = 2 body Speech disturbance without weakness =1 bod Duration >60 minut =2 body minut =1 bod Diabetes mellitus =1 bod Johnston SC et al: Lancet 369:283, 2007

8 ABCD 2 Score Časné riziko ischemického iktu po TIA Skóre 6-7: 8.1 % (vysoké riziko) Skóre 4-5: 4.1 % (střední riziko) Skóre 0-3: 1.0 % (nízké riziko) Johnston SC et al: Lancet, 2007

9 Helsingborgská deklarace z r. 1995: odpovídaj dající sekundárn rní prevence všem v osobám m po mozkovém infarktu/tia s perspektivou přimp iměřené kvality života

10 Modifiable Stroke Risk Factors Medical Conditions Hypertension Cardiac disease Atrial fibrillation Hyperlipidemia Diabetes mellitus Carotid stenosis Elevated homocysteine Prior TIA or stroke Behaviors Cigarette smoking Heavy alcohol use Physical inactivity

11 Hypertenze a ischemický iktus Nejvýznamnější rizikový faktor adekvátní léčba HN je nevýznamnější a nejúčinnější prevence iktu Správná léčba HN snižuje výskyt CMP až o 47% a snižuje mortalitu na CMP podstatně více než mortalitu koronární Systolický TK je významnějším prediktorem CMP (i ICHS, srdečního selhání) než diastolický TK Riziko CMP se zvyšuje již od hodnot 115/75 mmhg Snížení TK o 2-3 mmhg se sníží RR vzniku CMP o 6-12% Správná léčba HN a redukce TK u seniorů - významná redukce incidence CMP (SHEP o 40%, SYST-EUR o 42%) - 2x účinnější ovlivnění mortality na CMP než ve středním věku ACE-I, ABR (sartany) ev. v kombinaci (Ca-blokátor, thiazidové diuretikum)

12 Hypertension and stroke 6 mm Hg decrease in diastolic blood pressure Antihypertensive stepped-care drug treatment of isolated systolic hypertension Blood pressure reduction in the elderly 40% reduction in incidence of stroke 36% reduction in incidence of stroke 47% reduction in incidence of stroke Adapted from: MacMahon S. Clin Exp Hyperten[A]. 1989;A11. Adapted from: SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1991;265.

13 Hypertenze a ischemický iktus HOPE (NEJM 2000) 9297 pacientů s s kardiovaskulárním rizikem, 1013 CMP nebo TIA Ramipril 10 mg/d nebo placebo 33% relativní redukce rizika iktu a 25% redukce kombinace IM/CMP/vaskulární smrt (follow-up 5 let) PROGRESS (Lancet 2001) 6105 pacientů s iktem nebo TIA Perindopril +/- Indapamid nebo placebo 28% redukce rizika iktu (follow-up 4 r.) LIFE (Lancet 2002) 9193 pacientů Losartan mg/d nebo atenolol (+ Hydrochlorothiazid) 21.2 % redukce rizika iktu, 24.5 % redukce vaskulárních příhod ALLHAT, PATS, ASCOT, ACESS, SCOPE, MOSES, PRoFESS,

14 ACEI- HOPE STUDY Outcome ARR % Combined outcome: MI, stroke, CV death Relative Risk [RRR %] (95% CI) [22%] ( ) All stroke [32%] ( ) Fatal stroke [61%] ( ) Non-fatal stroke [24%] ( ) Ischemic stroke [36%] ( ) N Engl J Med 2000;342:145-53

15 PROGRESS Lancet Sep 29;358(9287): Stroke 2005;36:2164-9

16 DM a ischemický iktus U osob s DM je prevalence icmp a mortalita na icmp 3x vyšší oproti nediabetické populaci DM : dlouhodobé zvýšení glykémie o 1 mmol/l nad normu zvyšuje riziko fatální icmp až o 17% DM : samostatný rizikový faktor icmp u obou pohlaví DM : 2-6x vyšší riziko prvé i recidivující icmp oproti nediabetické populaci DM : diabetici do 55 let -10x vyšší riziko vzniku icmp - 13% diabetiků starších 65 let prodělá iktus

17 Vzestup rizika icmp u diabetiků 2. typu (7-let leté sledování) 25% 20% 15% 10% DM+IM DM - IM nondm+im nondm-im 5% 0% DM 2. typ Haffner et al., N Engl. J Med., 1998

18 Diabetes mellitus Intenzivní léčba redukce rizika vaskulárních příhod o 42% redukce rizika IM/CMP/vaskulární smrti o 57% Každé snížení Hb A1C o 1% snižuje o 21% riziko smrti, IM a vaskulárních komplikací (p < ), včetně statisticky signifikantního 12% rizika iktu (p = 0.035) Hb A1C < 7.0 BMJ 2000;321:405 Stroke 2006;37:577

19 Hyperlipidémie a iktus - statiny Kontroverze Aterotrombotický a kardioembolizační iktus Jen 4 statiny vaskulární rizika asociovaná s hyperlipidémií (atorvastatin, simvastatin, pravastatin, rosuvastatin) statiny vaskulární riziko nezávisle na LDL ( pleiotropní efekt) ASCOTT-LLA (atorvastatin), CARDS (atorvastatin), HPS (simvastatin), 4S (simvastatin), JUPITER (rosuvastatin), SPARCL (atorvastatin) 26-48%

20 The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. N Engl J Med 2006;355:

21 Srdeční onemocnění Srdeční onemocnění = významný, nezávislý rizikový faktor ischemického iktu/tia (až u 60% pacientů se srdečním onemocněním je potenciální riziko mozkového infarktu) Kardioembolizační příčina = 20-30% ze všech iktů/tia Hlavní zdroje embolizace : srdeční dutiny levá předsíň a její ouško, levá komora Hlavní příčiny : poškození myokardu a/nebo chlopní asociované zejména s fibrilací síní nebo snížením kontraktility myokardu Embolizace : samotný embolus nebo trombotizovaný fragment exulcerací srdečních chlopní

22 I. Fibrilace síní 2. Kardioembolický iktus (bez FS) Trombus (levá komora, levá síň) Akinetický segment levé komory Chlopenní náhrada Endokarditida. Myxom? Dilatační kardiomyopatie (EF<30-35). AIM (aneurysma)? PFO + aneurysma septa síní 3. Arteriální disekce 4. Trombofilní stav 5. Mozková žilní trombóza

23 Fibrilace sínís Fibrilace síní (FS) - nejčastější typ klinicky významné arytmie, (0.5-l%), až 50% kardioembolických iktů 1/ Nonvalvulární (nerevmatická) fibrilace síní (70%) 5x 2/ Fibrilace síní asociovaná s revmatickou chlopenní vadou (20%) 18x 3/ Lone fibrilace síní (10%) 2-4x

24 Hart RG,Halperin JL : AF and stroke, Stroke, 2001 Kalita Zb. a kol. : Akutní CMP, Maxdorf, 2007 Mattle HP : Long-term afterm stroke due to AF,Cerebrovasc.Dis.2003 JAMA, 2001 Antikoagulační léčba Podkladem pro stratifikaci a prognózu rizika kardioembolizace (FS) jsou podstatné tyto nezávislé prediktory : hypertenze, městnavá srdeční slabost (dysfce levé komory), DM, věk (nad 65 l.) a TIA/iktus - žádný faktor : 1-2 % / rok - 1 faktor : 6-8% / rok faktory : 18-20% / rok * Předchozí iktus / TIA jsou nejvýznamnějšími nezávislými rizikovými faktory mozkového infarktu a stupeň rizika je 12% / rok

25 CHADS2 0 bodů = ASA mg/d 1 bod = ASA mg/d nebo warfarin (INR 2-3) 2 body = warfarin (INR 2-3)

26 Warfarin a fibrilace síní s redukce rizika iktu Warfarin Better Control Better AFASAK SPAF BAATAF CAFA SPINAF EAFT All trials 100% 50% 0-50% -100% Hart et al. Ann Intern Med. 1999

27 Antikoagulační léčba sekundárn rní prevence Antikoagulační léčba (INR ) je doporučena po ischemickém iktu asociovaném s FS (I/A). Antikoagulační léčba není doporučena u pacientů s významnými komorbiditami : zvýšené riziko pádů, nízká compliance, nekontrolovaná epilepsie, krvácivé stavy včetně krvácení do GIT (I/A). Samotný vyšší věk není kontraindikací antikoagulační léčby (I/A). Je doporučeno podávat antikoagulancia (INR ) pacientům s kardioembolickým iktem bez spojitosti s FS, pokud je vysoké riziko recidivy iktu (III/C). Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack, ESO 2008

28 Antikoagulační léčba - perspektivy Vysoce účinná ( CMP/FS o 68%). Vysoce riziková (krvácivé komplikace). Úzké terapeutické okno. Monitorace. Interakce. Nová antikoagulancia - Inhibice FXa (rivaroxaban - Xarelto, studie ROCKET-AF) (idraparinux, studie BOREALIS) - Inhibice trombinu FIIa (dagibatran Pradaxa, studie RE-LY, není nutná monitorace, minimální interakce, 110 mg/d srovnatelný výskyt systémové embolizace a nižší výskyt krvácivých komplikací nebo 150 mg/d nižší výskyt příhod a srovnatelný výskyt krvácivých komplikací, v obou skupinách 3x nižší výskyt ICH) N Engl J Med. 2009; 361

29 Antiagregační léčba Protidestičkové léky jsou hlavní skupinou medikamentózní sekundární prevence ischemických iktů Pacientům nevyžadujícím antikoagulační léčbu podávat protidestičkovou léčbu (Class I, Level A)

30 Antiagregační léčba Clopidogrel ASA Dipyridamol Block ADP receptors Inhibits cyclooxygenase and thromboxane A 2 Increases plasma adenosine Inhibits platelet phosphodiesterase Inhibition of platelet activation and aggregation

31 Antiagregační léčba Kyselina acetylsalicylová (ASA) mg/d, rutinní klinická praxe mg/d -účinnější u pacientů s manifestní aterosklerózou a se zvýšenou hladinou CRP - redukce výskytu zejména nefatálních příhod x výskyt fatálních iktů a vaskulární smrti signifikantně neovlivňuje - shodná redukce RR vzniku IM a icmp/tia - rizika CMP+IM+vaskulární smrt o 22-25% (OR) - průměrná RRR icmp o 13% (25%) - Žádný signifikantní rozdíl mezi nízkými, střední a vysokými dávkami - Nízký benefit u pacientů s DM Antiplatelet Trialists Collaboration (ATC)

32 Antiagregační léčba Kombinace kyseliny acetylsalicylové a dipyridamolu (ASA+ER-DP) 2x25 mg + 2x200 mg/d - Studie : ESPS 1 ESPS 2, ESPRIT, PRoFESS - Signifikantně snižuje riziko icmp, IM a vaskulární smrti ve srovnání se samotnou ASA o 18% (RR 0.82, 95% Cl ) - Relativní redukce rizika icmp o 37% vs. placebo a o 23.1% vs. ASA (ESPS 2) VERRO (2008) - metaanalýza studií ASA vs. ASA+ER-DP - RRR ischemické CMP pro kombinovanou léčbu je 0.77

33 Antiagregační léčba Clopidogrel (CLOP) 75 mg/d -Studie CAPRIE, CURE,MATCH, CHARISMA, PLUTO, FASTER, ACTIVE, CARESS, SPS-3, PRoFESS -Mírně, ale signifikantně účinnější než samotná ASA v prevenci vaskulárních příhod u pacientů po icmp a IM (RRR 8.7%, AAR 0.5%) - U pacientů s nekardioembolickým iktem léčených l ASA + ER-DP vs. CLOP je podobné riziko recidivy iktu, stejně jako kombinované riziko CMP+IM+úmrt mrtí z vaskulárn rní příčiny (PRoFESS) - recidiva icmp 9.0% ASA+DP vs.8.8% CLOP CASTIA - ASA + CLOP vs. ASA - TIA + minor stroke - randomizace během b 24 hod.

34 ESPS 2 ASA + ER-DP 40.0% 37.0% P < % 30.0% 25.0% 20.0% 15.0% 16.3% P = % P = % P = ASA/ER-DP vs. Placebo ER-DP vs. Placebo ASA vs. Placebo 10.0% 5.0% ASA/ER-DP vs. ASA 0.0% Relative Risk Reduction ESPS 2 Group. J Neurol Sci. 1997; 151(suppl):S1-S77.

35 ASA + ER-DP Halkes P et al.: Lancet (2006) 367:

36 CAPRIE Clopidogrel Endpoint Stroke Stroke, MI, or vascular death Relative Risk Reduction Stroke Patients 8.0% 7.3% MI Patients 1.0% 3.7% PAD Patients 1.2% 23.8% Total 6.1% 8.7% * Clopidogrel (75 mg/d) vs ASA (325 mg/d). CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329.

37 CAPRIE Cumulative Event Rate (Myocardial Infarction, Ischemic Stroke or Vascular Death) 16 Cumulative risk (%) ASA Clopidogrel p= Months of follow-up 1339) The Lancet. 1996;348:1329-

38 CAPRIE : Subpopulace Relative Risk Reduction (%) Stroke 7.3 MI -3.7 PAD 23.8 All Aspirin better Clopidogrel better The Lancet. 1996

39 PRoFESS ASA+ER-DP Clopidogrel PPPror

40 Antiagregační léčba - doporučen ení Pokud možno, podávat kombinaci kyseliny acetylsalicylové (2x25 mg) a dipyridamolu (2x200 mg) nebo samotný clopidogrel (75 mg). Alternativně možno použít samotnou kyselinu acetylsalicylovou nebo triflusal (Class I, Level A) Kombinace ASA a clopidogrelu (75 mg) není po nedávn vném m iktu doporučena, s výjimkou pacientů se specifickými indikacemi (např. nestabilní angina pectoris nebo non-q Q IM nebo nedávný stenting); léčba mám být podávána po dobu aža 9 měsícům po příhodp hodě (Class I, LevelA) U pacientů s recidivou iktu na antiagregační terapii je doporučeno znovu posouzení etiologie a rizikových faktorů 2008 Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack, ESO

41 Antiagregační léčba - perspektivy Cangrelol (inhibice obou základních typů ADP receptorů, reverzibilní, rychle působící) Ticagrelol (studie PLATO, vyšší účinost než CLOP, reverzibilní antagonista P2Y 12,) Prasugrel (10 mg/d, vyšší spolehlivost a účinnost než CLOP /RRR o 19%, AAR o 2.2%/, koronární angioplastika, ireverzibilní blokátor receptoru P2Y 12) Terutroban (studie PERFORM, 30 mg/d, není účinnější než samotná ASA, - studie ukončena, antagonista receptorů TXA 2 a PGG 2 -PGH 2 ) SCH (studie TRA 2 0 P-TIMI 50 )

42 PRIMARY & SECONDARY STROKE PREVENTION: CAROTID STENOSIS Carotid Endarterectomy (CEA) Symptomatic pts: Clear benefit 70-99% stenosis Likely benefit 50-69% stenosis Accept complication rate < 6% Asymptomatic pts: Benefit 60-99% stenosis if complication rate < 3% If surgical risk > 3%, only consider if stenosis > 70% Carotid Angioplasty/Stenting (CAS) For both symptomatic and asymptomatic pts, CAS > CEA in highrisk pts Restenosis after CEA Radiation-induced stenosis Increased medical risk for CEA Contralateral carotid occlusion Cerebral protection devices improving, trials continue NEJM 2004;351:1493 Note issues regarding methods for determining carotid stenosis

43 Karotická endarteretomie (CEA) 1/ CEA signifikantně snižuje riziko recidivy invalidizujicího iktu nebo smrti (RR 0,52, RRR 65%, ARR 3.8%) u pacientů stěžkou (70 99%) ipsilaterální stenózou ACI 2/Pacienti s méně závažnou ipsilaterální karotickou stenózou (50 69%) mají také benefit z CEA - zejména muži (RRR 29%, ARR 1.3%) 3/ Stenóza ACI pod 50% není indikována k CEA žádný benefit, potenciálně škodlivá

44 Benefit karotické endarterectomie

45 Timing CEA

46 Karotická endarteretomie (CEA) CEA je indikována zejména po aterotrombotickém iktu/tia u pacientů se stenózou nad 50% bez těžkého neurologického deficitu a nejpozději do 6m. (optimálně do 14 dnů) od vzniku příhody. Operace má být provedena v centrech s perioperační MM (CMP+smrt) pod 6% (stenóza ACI 70-99%) a/nebo pod 3% (stenóza ACI 50-69%). Pacient má pokračovat v antiagregační léčbě před a po CEA.

47 Počet léčených l pacientů nutných k zabránění jednoho ischemického ho iktu za rok (NNT) u pacientů,, kteří podstoupí karotickou endarterektomii Stenóza vnitřní karotidy NNT (1 iktus / rok) Symptomatická stenóza 70 99% 27 Symptomatická stenóza % 75 Symptomatická stenóza > 50% muži 45 Symptomatická stenóza > 50% ženy 180 Symptomatická stenóza > 50% > 75 let 25 Stupeň Timing Pohlaví Symptomatická stenóza > 50% < 65 let 90 Symptomatická stenóza > 50% < 2 týdny po příhodě Symptomatická stenóza > 50% > 12 týdnů po příhodě ECST NASCET,

48 Karotická angioplastika a stenting Iktus nebo úmrtí za 30 dní Iktus s těžkou invalidizací nebo úmrtí za 30 dní Ipsilaterální iktus za 30 dní Studie CAS CEA CAS CEA CAS CEA CAVATAS 25 (10,0 %) 25 (9,9 %) 16 (6,4 %) 15 (5,9 %) SAPPHIR E 8 (4,8 %) 9 (5,4 %) N/A N/A N/A N/A SPACE 46 (7,7 %) 38 (6,5 %) 29 (4,8 %) 23 (3,9 %) 4 (0,7 %)2 1 (0,2 %)2 EVA3S 25 (9,6 %) 10 (3,9 %) 9 (3,4 %) 4 (1,5 %) 2 (0,6 %)2 1 (0,3 %)2

49 Karotická angioplastika a stenting Karotická PTA a/nebo stenting (CAS) jsou doporučeny jen u vybraných pacientů. Jejich použití má být omezeno jen na následující podskupiny pacientů s významnou symptomatickou stenózou karotidy: pacienti s kontraindikací CEA, lokalizace stenózy v chirurgicky nepřístupné oblasti, restenóza po předchozí CEA a poradiační stenóza. Pacientům má být podávána kombinace klopidogrelu a ASA ihned před a nejméně měsíc po stentingu. ESO Guidelines, 2008 Studie CAVATAS, SAPPHIRE, SPACE, EVA3S - Aktualizovaná metaanalýza těchto studií ukázala signifikantně vyšší riziko iktu nebo smrti do 30 dnů po CAS ve srovnání s CEA (OR 1,41; 95% CI 1,07 1,87; p = 0,016) - design?, nižší zkušenost v PTA?, heterogenita Nové studie : CREST, ICSS

50 CMP - následné stavy Rehabilitace, resocializace - komplexní (ucelená) rehabilitace soubor opatření vedoucí k optimální resocializaci nemocného začlenění do života i práce, co nejnižší možná míra závislosti, kvalita života - významný vliv na závislost a výsledný handicap (stejně důležitá jako léčba akutního stádia a preventivní opatření) -co nejčasnější zahájení (od prvého dne) - dlouhododě maximální možná míra sebeobsluhy a co nejlepší kvalita života

51 Postiktová deprese (PSD) prevalence 30-60% (20-30% mírná depresivní porucha, 30-40% střední až těžká depresivní porucha) správná diagnostika PSD u cca 20% pacientů a adekvátní léčba u cca 1/2 poloviny z nich!!! vyšší riziko pro vznik depresivní poruchy po CMP - v období 2 let po CMP (pasivita, snížená spolupráce včetně rehabilitace) Antidepresíva (SSRI, SNRI, DNR, venlafaxin, mirzaten)

52 CMP - následné stavy Kognitivní deficit. Vaskulární demence (druhá nejčastější příčina demence) Epilepsie Spasticita (botulotoxin, myorelaxancia - baclofen, tizanidin) Centrální postiktová bolest Inkontinence

53 Apparition of a Face and Fruit Dish on a Beach (1938) Dali Delirium