Androgenní suprese potlačuje růst prostatických buněk. Efektu lze dosáhnout chirurgickou kastrací nebo podáním estrogenů

Transkript

1 Metastatický kastračně refrakterní karcinom prostaty = (m)crpc Marko Babjuk FN Motol a 2. LFUK, Praha

2 Androgenní suprese potlačuje růst prostatických buněk. Efektu lze dosáhnout chirurgickou kastrací nebo podáním estrogenů Huggins & Hodges Cancer Res 1: , 1943

3 CRPC Již Huggins řekl: It is certain that, in many cases, regression of the neoplasm is not complete. Přes primární odpověď na androgenní supresi u % pacientů s pokročilým CaP dojde u většiny z nich k rozvoji hormonální rezistence během měsíců Buňky CRPC mohou růst i při absenci androgenů

4 Definice CRPC Kastrační hladiny testosteronu (< 50 ng/ml) Kontinuální nárůst PSA (3 následné vzestupy hodnot v intervalu minimálně 2 týdnů) nebo Progrese kostních nebo jiných vzdálených metastáz Minimálně 4 týdny po vysazení antiandrogenů (u pacientů s CAB) EAU 2014 Podmínkou kastrační rezistence není sekundární hormonální manipulace (nasazení/vysazení antiandrogenů) Kastračně rezistentním se nádor stává po selhání iniciální hormonální terapie (androgenní supresi v podobě LHRH analog nebo orchiektomie)

5 CRPC, ne HRPC Za progresi onemocnění je zodpovědná reaktivace androgenní signalizace navzdory ADT v důsledku: Produkce androgenů mimo tkáň testes (včetně tkáně tumoru) Změny androgenního receptoru umožňující jeho stimulaci přes nízkou hladinu testosteronu Určitý prostor pro další (účinnější) hormonální manipulace

6 So A., WJU, 2005, 23, 1-9 Přes kastrační hladinu androgenů je většina nádorů citlivá na hormonální manipulace (proto označení CRPC) Androgenní receptor zůstává u většiny nádorů i v kastračně rezistentním stadiu klíčovou strukturou při progresi onemocnění

7 Androgenní receptor (AR) je 110 kda molekula z rodiny nukleárních steroidních receptorů Má několik funkčních domén: N-terminální doména (NTD) zodpovědná za aktivaci transkripce nezávisle na ligandu DNA-vazebná doména (DBD) váže se na DNA v jádru buňky hinge region důležitý pro lokalizaci do jádra Sekvence pro lokalizaci do jádra (NLS) Ligand-vazebná doména (LBD)- zprostředkovává na ligandu závislou aktivaci transkripce Shafi AA ett al. Pharmacol Ther Dec;140(3):

8 Androgenní receptor Testosterone 5a-R AR s DHT ligandem (Dimery) DHT Hsp 70 AR (Inaktivní) Hsp 90 Androgen Response Element (ARE) Activovaný AR vstupuje do jádra a váže DNA Genová expresse

9 mcrpc V čem spočívají změny androgenního receptoru umožňující progresi onemocnění?? Proč nereagují nádory stejně na další kroky?

10 Molekulární mechanismy zodpovědné za pokračující signalizaci AR u mcrpc Amplifikace AR genu a overexprese AR Mutace genu AR AR splice varianty (alternativní struktura AR) Upregulace koaktivátorů (molekuly, které se podílejí na aktivaci AR) Aktivace AR přes tyrozinkinázy Bypass AR signalizace - buňky karcinomu prostaty mohou vyvinout rovněž mechanismy, které signalizaci přes AR receptor zcela obcházejí a onemocnění progreduje nezávisle na AR signalizaci Shafi AA ett al. Pharmacol Ther Dec;140(3): Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:

11 AR amplifikace/overexprese Nejčastější genetická alterace u CRPC, detekována až u 85% případů CPRC Vzniká prakticky pouze u léčených pacientů Následná AR overexprese vede k vyššímu počtu AR a tím k možné aktivaci AR i při nízkých hladinách androgenů CYTOPLAZMA Je-li přítomna, lze očekávat lepší odpověď T/DHT druhotných hormonálních manipulací AR JÁDRO Shafi AA ett al. Pharmacol Ther Dec;140(3): Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:

12 Mutace genu AR Incidence mutací AR se zvyšuje s pokročilostí onemocnění, u CRPC 20-50% Nejčastěji se mutace vyskytují v ligand vazebné doméně (LBD) Mutace v LBD doméně AR zvyšuje množství ligandů schopných aktivovat AR Např. mutace L701H vede k nižší afinitě k androgenům a vyšší odpovědi na glukokortikoidy Progrese onemocnění je možná i bez přítomnosti androgenů Mutace AR umožňuje také aktivaci některými antiandrogeny (agonistická aktivita antiandrogenů) nebo estrogeny Klinicky se projeví anti-androgen withdrawal syndromem Shafi AA ett al. Pharmacol Ther Dec;140(3): Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25: Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5: Gottlieb et al. Human Mutation 2012; 33(5):

13 Splice varianty AR AR normální stav Některé AR postrádají doménu pro vazbu ligandu a mohou být proto konstitutivně aktivní Příkladem může být AR-V7 splice varianta, která je zodpovědná za růst nádoru i bez přítomnosti androgenů Splice varianty AR: AR-V7 zcela bez ligand vazebné domény AR-Ve567s s alternativní LBD Shafi AA ett al. Pharmacol Ther Dec;140(3): Watson PA, et al. PNAS 2010;107: Hu R, et al. Cancer Res 2009;69: Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:

14 Upregulace koaktivátorů AR AR reguluje genovou expresi společně s různými komplexy s regulační funkcí Overexprese koaktivátorů může obecně zvyšovat aktivitu AR nebo rozšiřovat spektrum ligandů, které mohou AR aktivovat a tím vést k progresi onemocnění T/DHT CYTOPLAZMA AR koaktivátory AR JÁDRO Může vést také k aktivaci AR prostřednictvím antiandrogenů (antiandrogeny mají finálně paradoxní agonistickou aktivitu).shafi AA ett al. Pharmacol Ther Dec;140(3): Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5: Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:

15 Aktivace AR prostřednictvím alternativních signálních cest AR může být při nepřítomnosti androgenů aktivován i extracelulárními stimuly: Růstové faktory (KGF, EGF, IGF-1) Cytokiny (IL-6) Hormony U progredujícího CRPC byly prokázány zvýšené hladiny IGF-1, IL-6 Aktivita AR může být stimulována prostřednictvím jiných signálních cest jako například: MAPK PI3K/AKT mtor Lonergan PE et al. Journal of Carcinogeneses 2011; 10:20. Shafi AA ett al. Pharmacol Ther Dec;140(3): Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5: Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:

16 Bypass AR signalizace Ačkoliv ve většině případů CRPC neztrácí závislost na AR signalizaci, nádorové buňky karcinomu prostaty mohou vyvinout mechanismy AR signalizaci obcházející (nádor progreduje nezávisle na AR) K tomu dochází především u nádorů s významnou neuroendokrinní složkou Jednou z možností obejití AR je zvýšená exprese apoptózu suprimujících genů exprese Bcl-2 je u CRPC zvýšena oproti hormon-naivním nádorům Ztráta tumor-supresorového genu PTEN rovněž vede ke zvýšené buněčné proliferaci a útlumu apoptózy buněk Shafi AA ett al. Pharmacol Ther Dec;140(3): Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5: Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:

17 Jak častý je mcrpc?

18 Epidemiologie Incidence a mortalita CaP: Incidence a mortalita CaP, stádium IV: Incidence a mortalita CaP, stádium IV, do 70 let: 392 mužů s nově diagnostikovaným CaP stádia IV mladších 70 let v roce 2011

19 Predikce počtu léčených pacientů v roce 2015 Karcinom prostaty (C61) CELKEM Nově diagnostikovaní léčení pacienti v roce 2015 (Klinické stadium I III) Stadium I+II Stadium III 6058 (5683; 6434) 1214 (1106; 1321) Počty pacientů léčených v roce 2015 v klinickém stadiu IV Nově diagnostikovaní léčení pacienti ve stadiu IV Léčená relabující a progredující onemocnění u pacientů diagnostikovanýc h v minulých letech 874 (820; 929) 1176 (1120; 1232) 7272 (6789; 7755) 2050 (1940; 2161) 9322 (8729; 9916)

20 Jakou prognózu má CRPC?

21

22 Jak léčit CRPC?

23 Široké možnosti léčby mcrpc Galsky MD et al. CA CANCER J CLIN 2012;62:

24 Léčba mcrpc: Chemoterapie (docetaxel, cabazitaxel) Nové hormonální léky (abirateron, enzalutamid) Radium 223 Sipuleucel (v ČR není dostupný) Prevence kostních komplikací (bisfosfonáty, denosumab) Léčba urologických komplikací

25 Možnosti ovlivnění signalizace AR Inhibice androgenní biosyntézy (abirateron) Cílená inhibice signalizace AR (enzalutamid) Wong YNS, Ferraldeschi R, Attard G et al. Nature Reviews Clinical Oncology 2014; 11:

26 Inhibice syntézy androgenů Abirateron acetát TOK-001(galeterone) TAK-700 (orteronel)

27 Enzalutamid: mechanismus účinku Enzalutamid působí přímo na AR a jeho efekt se v AR signální cestě projevuje ve třech krocích : CYTOPLAZMA Testosteron DHEA Blokuje vazbu androgenů na AR 2. Brání translokaci AR do jádra AR Enzalutamide 3. Narušuje vazbu AR na DNA a předchází modulaci genové exprese Enzalutamide AR Enzalutamide JÁDRO 1. Tran C, et al. Science 2009;324:787 90; 2. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:

28 Lze predikovat účinnost léčby na základě molekulárních faktorů? NEJM, 2014, 371, 1028 Detekce splice varianty AR-V7 (bez ligand vazebné domény) v cirkulujících buňkách je spojená s rezistencí na abirateron a enzalutamid

29 Lze predikovat účinnost léčby na základě molekulárních faktorů? Efekt léčby závislý na expresi AR a CYP17 ve vzorcích tumoru z kostní dřeně Přítomnost AR-V7 spojená s primární rezistencí Vysoká exprese AR a CYP17 ve vzorcích tumoru z kostní dřeně spojená s dobrým efektem léčby

30 V péči o nemocné s mcrpc je klíčová mezioborová spolupráce Jaká je role urologa?

31 Diagnostika onemocnění Operační léčba lokalizovaného onemocnění Spolupráce s radioterapeutem u brachyterapie Sledování pacientů po lokální léčbě Standardní hormonální léčba Místo urologa v léčbě CaP Léčba urologických komplikací v celém průběhu onemocnění (hematurie, městnání v HMC, retence moči atd.) Účast v multidisciplinárním týmu u pokročilých forem onemocnění a spolurozhodování o managementu Definice oboru urologie je odlišná od chirurgie Řada urologů se specializuje na léčbu CaP (onkourologii) Urologie cítí potřebu vychovávat specializované odborníky (certifikovaný kurz v onkourologii)

32 Karcinom prostaty je specifický nádor Specifické biologické chování Risk of overdiagnosis and overtreatment Pomalý průběh onemocnění Obtížné hodnocení výsledků léčby lokalizovaného onemocnění Absence příznaků po většíčást průběhu onemocnění Existence vysoce senzitivního a specifického markeru pro monitorování průběhu onemocnění Specifický způsob rozhodování o léčebných krocích Jednodušší staging Léčba CaP je specifická a vyžaduje specifické znalosti (nejen znalosti z obecné onkologie) - specialista (urolog) musí hrát klíčovou roli

33 Urolog a aplikace nových možností léčby CRPC? Vybraní urologové (s absolvovaným certifikovaným kursem v onkourologii) by se dle našeho názoru měli podílet (ve spolupráci s onkologem) na aplikaci nových léčebných metod, které nevyžadují složitou přípravu a aplikaci a řešení závažných celkových komplikací Podmínkou bude vytvoření edukačních předpokladů a organizační struktury

34 Klíčové body Je třeba zajistit, aby byl pacient s CRPC léčen správně = edukace Je třeba zajistit, aby pacientovi byla léčba nabídnuta = musí se dostat do centra, které ji má k dispozici Je třeba zajistit, aby léčba pokračovala a pacient byl pravidelně sledován (dostupnost) Je třeba zajistit i koordinaci s další péčí

35 Co je třeba udělat? Vytvoření obecně akceptovaných doporučení pro léčbu CRPC Edukace urologů i onkologů Spolupráce na výchově specialistů v obou oborech Vytvoření konsensuálního systému, na kterém budou participovat obě odbornosti Tvorba platformy podporující realizaci