Hormonálně aktivní neuroendokrinní tumory. Jan Čáp IV. interní klinika LFUK a FN Hradec Králové

Transkript

1 Hormonálně aktivní neuroendokrinní tumory Jan Čáp IV. interní klinika LFUK a FN Hradec Králové

2 NET Z buněk neuroektodermového původu Schopnost vychytávat AK (APUD) Často secerunují aminy a/nebo peptidové hormony

3 NET V širším smyslu Tumory gastroenteropankreatického systému Feochromocytom a paragangliom Medulární karcinom štítné žlázy Tumory plic a mediastina včetně malobuněčného ca

4 NET Karcinoid 2 na 10 5 Inzulinom 4 na 10 6 Gastrinom 1 na 10 6 VIPom 1 na 10 7 Glukagonom 5 na 10 8 Somatostatinom 3 na 10 8 ACTH, PTHRP, CRH, GHRH ojedinělé

5 Hormony Lang. ostrůvků Inzulin glukagon somatostatin PP

6 Hormony střeva Horon Endokrinní bb. Lokalizace somatostatin D žaludek, duodenum, tenké střevo, colon gastrin, TRH G žaludek, duodenum CCK I duodenum, jejunum GIP K duodenum, proximální jejunum GLP1a2, PYY L ileum, colon, rectum motilin M duodenum, proximální jejunum neurotenzin N tenké střevo sekretin S duodenum, proximální jejunum

7 Gastrinom Zollinger a Ellison 1955 inzulární tumor pankreatu z ne buněk hypersekrece kyselé žaludeční šťávy peptické vředy duodena, žaludku, tenkého střeva, ezofagitida humorální faktor

8 Gastrinom Gastrin 1905 Edkins 1960 Gregory a spol. extrakce z tumoru 1964 Gregory a Tracy izolace a struktura antrálního gastrinu 1967 Gregory a spol. identifikace gastrinu v tumoru u ZES

9 Příznaky ZES (1) Hyperacidita peptické vředy duodena (75%), žaludku, jejuna mnohočetné v 14-52% Helicobacter často negativní (70%) postižení jícnu 43-61% recidivy průjmy až 40%, steatorhea

10 Příznaky ZES (2) MEN I (25%) hyperparatyreóza adenom hypofýzy Metastázy jaterní kostní Sekundární PET ektopický ACTH syndrom

11 Stavy spojené s hypergastrinemií Achlorhydrie nebo hypochlorhydrie chronická atrofická gastritida perniciosní anemie vagotomie karcinom žaludku chronická renální insuficience léky navozená

12 Stavy spojené s hypergastrinemií Normální nebo zvýšená sekrece HCl hyperplazie antrálních G-buněk pylorostenóza resekce tenkého střeva syndrom retinovaného antra infekce H. pylori

13 Diagnóza ZES Hladina gastrinu nalačno < 100 pg/ml > 100 nejde o ZES Bazální sekrece (BAO) nebo ph žaludku ph > 3,5 BAO < 5 mmol/h achlorhydrie pylorostenóza vagotomie renální insuficience resekce tenkého střeva, syndrom RA ph < 2 BAO > 15 mmol/h ZES gastrin > 1000 testy

14 Posttranslační modifikace gastrinu signal spacer preprog prog S S S S Komponenta I G 34 (BG) G 17 (LG) G 14 (MG)

15 gastrin [pg/ml] Sekretinový test Sekretin 2 U/kg čas [min] AS 4562 AS 7 AS 1

16 gastrin [pg/ml] Kalciový test 4 mg Ca ++ /kg/hod AS 4562 AS 7 AS čas [min]

17 Úspěšnost zobrazovacích technik MEN I Sporadické všechny AG MR CT UZ počet pozitivních vyšetření Norton a spol. N Engl J Med 341: , 1999

18 Úspěšnost lokalizačních technik MEN I Sporadické Octreoscan rtg techniky PVC AG+sekretin počet pozitivních vyšetření Norton a spol. N Engl J Med 341: , 1999

19 Lokalizace primárního gastrinomu (sporadické) 17% 10% 13% 47% duodenum pankreas uzlina jiná neznámá 13% Norton a spol. N Engl J Med 341: , 1999

20 Lokalizace primárního gastrinomu (MEN I) 50% 3% 0% 5% duodenum pankreas uzlina jiná neznámá 42% Norton a spol. N Engl J Med 341: , 1999

21 Afinita k receptorům Peptide sst1 sst2 sst3 sst4 sst5 Somatostatin-28 5,2 2,7 7,7 5,6 4,1 Octreotide > > DTPA-octreotide > > In-DTPA-octreotide > > DOTA-[Tyr3]octreotide > > DOTA-[Tyr3]octreotate > ,5 > DOTA-lanreotide > ,6 771 > Y-DOTA-[Tyr3]octreotide > > Y-DOTA-[Tyr3]octreotate > ,6 > Y-DOTA-lanreotide > >

22 Využití izotopů Scintigrafie PET 111 In 68 Ga Léčba 90 Y, 177 Lu

23 68Ga-DOTATATE-PET/CT Haug AR se spol. Radiologe 50: ; 2010

24 68Ga-DOTATATE-PET/CT Haug AR se spol. Radiologe 50: ; 2010

25 Srovnání FDG PET MIBG Osctreosacan Binderup T se spol. J Nucl Med 51: ; 2010

26 Srovnání FDG PET MIBG Osctreoscan Binderup T se spol. J Nucl Med 51: ; 2010

27 Výsledek charakterizuje tumor Pozitivita FDG PET - vysoký stupeň malignity Horší prognóza, kratší přežití Pozitivita SR scintigrafie Lepší prognóza, možnost terapie SA a izotopy Haug AR se spol. Radiologe 50: ; 2010

28 Léčba Hypersekrece HCl totální gastrektomie do 70. let blokátory H 2 receptorů + anticholinergika inhibitory H + /Na + ATPázy od 80. let

29 procento nemocných Dávky omeprazolu u ZES dáva omeprazolu [mg/den] Frucht a spol. Digest Dis Sci 36: , 1991

30 Léčba Tumoru - chirurgická všichni operabilní (MEN při tumoru > 2,5 cm) enukleace resekce uzlin resekce duodenálního gastrinomu (transilumiace, incize duodena) resekce pankreatu jaterní metastázy

31 bez recidivy [%] Dlouhodobé výsledky operace sporadické (123) všichni (151) MEN I (28) roků po operaci Norton a spol. N Engl J Med 341: , 1999

32 přežití (%) Progznóza ZES úmrtí celkem únrtí na ZES let od diagnózy Yu a spol. J Clin Oncol 17: , 1999

33 přežití (%) Jaterní metastázy p = 0,0002 p = 0,02 bez meta vznik meta meta při Dg let od diagnózy Yu a spol. J Clin Oncol 17: , 1999

34 Vliv operace na přežití Norton se spol. Ann Surg, 244: , 2006

35 Operace a vznik meta v játrech Norton se spol. Ann Surg, 244: , 2006

36 Léčba Tumoru - onkologická interferon (+ somatostatinový analog) chemoterapie (streptozotocin + 5-FU) embolizace a chemoembolizace transpalntae jater izotopy

37 Léčebná odpověď van Essen M se spol. Nat Rev Endocrinol 5: , 2009

38 Léčebná odpověď van Essen M se spol. Nat Rev Endocrinol 5: , 2009

39 Léčebná odpověď Kwekkeboom DJ se spol. ERC 17: R53 R73, 2010

40 Porovnání s chemoterapií Kwekkeboom DJ se spol. ERC 17: R53 R73, 2010

41 Přežití při léčbě izotopy van Essen M se spol. Nat Rev Endocrinol 5: , 2009

42 Léčba gastrinomu gastrinom sporadický MEN I zobrazovací met. bez meta meta nádor >3 cm nenalezen ano ne operace omeprazol

43 Inzulinom Incidence 1 na ročně Sporadické většinou 1 adenom V rámci MEN-I mnohočetné Téměř vždy ve slinivce

44 Inzulinom - příznaky Hypoglykemie nalačno po námaze Přírůstek na váze

45 Inzulinom - příznaky Dvojité vidění, poruchy zraku, palpitace, pocení, slabost 85% Zmatenost, abnormální chování 80% Porucha vědomí, amnézie 53% Generalizované křeče 12%

46 Inzulinom - diagnóza Hladovění až 72 hodin Průkaz hypoglykemie Současně nepřiměřeně vysoké hladiny inzulínu, C-peptidu (a proinzulinu) Negativní protilátky proti inzulínu

47 Příznaky Placzkowski AK se spol. JCEM 94: , 2009

48 Diagnostická kriteria Service Marks and Teale glykemie < 2.5 < 3 mmol/l inzulin > 36 > 30 pmol/l C-peptid > 0,2 > 0,3 nmol/l proinzulin > 5 > 20 pmol/l Marks V,Teale JD. Clin Endocrinol (OxF) 1996; 44: Service FJ Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:

49 Mayo Clinic Senzitivita Specificita (%) Glykémie < 3,3 mmol/l < 3,3 < 2,8 medián, rozmezí 2,2 1,1-3,2 2,9 2,1-3,1 2,5 2,1-2,7 Parametr Insulin (>20 pmol/l) C-peptid (>0,2 nmol/l) Proinsulin (>5 pmol/l) BHOB (<2.7 mmol/liter) δ-g ( 1,4 mmol/l) Placzkowski AK se spol. JCEM 94: , 2009

50 Diferenciální diagnostika Poléková Kritické nemocnění Nádor (IGF II) Deficit kontraregulačních hormonů hypopituitarismus hypotyreóza hypokorticismus

51 Neinzulinomová pankreatogenní hyperinzulínémie Difúzní hyperplazie ostrůvků Nadměrná sekrece inzulínu 1 3 h po jídle Testovací jídlo se stanovením glykémie inzulínu a C-peptidu každých 30 minut Často po operaci žaludku

52 Lokalizace UZ endosono CT NMR Izotopové metody Octreoscan méně přínosný 111 In-DOTA-exendin-4 18 F-DOPA PET

53 Katetrizace portálních žil

54 Inzulinom - katetrizace

55 Selektivní stimulace kalciem

56 Lokalizace Druce MR se spol. EJE 162: , 2010

57 Lokalizace inzulinomů Vanderveen K, Grant C. Cancer Treat Res.;153: , 2010

58 Inzulinom těla pankreatu Ze sbírky prof. Pavla Eliáše

59 Mladý muž, klinicky jednoznačný OH, MR Ze sbírky prof. Pavla Eliáše

60 Inzulinom - ocas pankreatu Ze sbírky prof. Pavla Eliáše

61 18 F-DOPA PET Kauhanen S se spol. JCEM 92: , 2007

62 18 F-DOPA PET Octreoscan PET Tessonnier L se spol. JCEM 95: , 20010

63 111 In-DOTA-exendin-4 Christ E se spol. JCEM 94: , 2009

64 Inzulinom - terapie Chirurgická enukleace resekce těla a ocasu Diazoxid Somatostatinová analoga

65 Glukagonom 80% sporadický 20% MEN I Většinou v pankreatu Metastázy v játrech 75% Příznaky migrující nekrolytický exantem váhový úbytek, bolesti břicha, diabetes trombózy, deprese

66 Nekrolytický migrující erytem

67 Nekrolytický migrující erytem

68 Nekrolytický migrující erytem

69 Glukagonom - diagnóza Vysoká hladina glukagonu Nádor pankreatu

70 Glukagonom - léčba Chirurgická Somatostatinová analoga Interferon Chemoterapie steptozotocin dekarbazin Zinek

71 Somatostatinom Diabetes Steatorhea Cholelithiasa Bolesti břicha, váhový úbytek, achlorhydrie Diagnóza vysoká hadina SS Většina maligních

72 VIPom Vernerův-Morrisonův syndrom WDHA sy (watery diarrhea, hypokalemia, and achlorhydria) Kožní flashe (15%) VIP > 200 pg/ml

73 VIPom 90 % v pankratu 75 % metastazující Terapie chirurgická Somatostatinová analoga

74 Další nádory ACTH GHRH PTH