Co je to biologická léčba?

Transkript

1 Biologická léčba

2 Co je to biologická léčba? Biologická léčba je definována jako podávání látek různého složení a mechanismu účinku, které zasahují do imunitních a zánětlivých dějů provázejících vznik a vývoj léčených chorob.

3 Co jsou biologická léčiva? Biotechnologicky vyráběné přípravky, které mění biologickou odpověď na molekulární úrovni Podstatou biologické léčby je cílený regulační zásah do biologických procesů provázejících vznik a vývoj léčených chorob Vysoce účinné látky biologické povahy, které jsou shodné či velmi podobné s látkami produkovanými v samotném organismu

4 Biologická léčba Využívá biologických produktů (odlišení od farmakologické léčby synteticky). Mezi lékové přípravky k biologické léčbě patří toxiny, antitoxiny, léčebná séra a produkty živých či usmrcených mikroorganismů. Příkladem jsou očkovací látky nebo některé přípravky z lidské krve. Příjemce je může vnímat jako cizorodé bílkoviny mohou fungovat jako antigeny a tak provokovat v léčeném organismu tvorbu protilátek. V tom je i problém biologické léčby může dojít ke vzniku alergických reakcí anebo poklesu účinnosti biologické léčby.

5 Představitelé biologické léčby Monoklonální protilátky proti cytokinům (např. anti-tnfa) Nativní biologické přípravky a izoláty (např. hyperimunní gamaglobulin, koagulační faktory) Rekombinantní peptidy a proteiny (např. rekombinantní cytokiny, antagonisté cytokinových receptorů) Syntetické oligonukleotidy (např. antisence oligodeoxynukleotid alicaforsen pro léčbu ulcerózní kolitidy) Genová terapie

6 Rozdělení biologické léčby A) dle cílové molekuly, na kterou je zaměřena, se BL dělí na inhibitory: cytokinu TNF-a: adalimumab etanercept infliximab golimumab interleukinu 12/23: ustekinumab receptoru interleukinu 6: tocilizumab B buňky: rituximab T buňky: abatacept B) dle typu účinné látky se BL dělí na: monoklonální protilátky: plně humánní (adalimumab, ustekinumab, golimumab)) humanizovaná tj. 5-10% myšího proteinu (tocilizumab) chimerická tj. 25% myšího proteinu (infliximab) fuzní protein receptoru a Fc fragmentu IgG etanercept 6

7 7 Vlastnosti biologické léčby méně nežádoucích účinků než současné systémové léky a na rozdíl od nich nevykazují známky lékových interakcí ani rizik kumulativního toxického působení při dlouhodobém podávání, i když pro definitivní hodnocení je klinická zkušenost zatím omezená relativně nákladná terapie ALE na druhé straně oproti standardní léčbě BT nevyžaduje nákladná kontrolní laboratorní a lékařská vyšetření v průběhu léčby, snižuje pracovní neschopnost i četnost hospitalizace, riziko vzniku invalidity a také zmenšují nepřímé náklady spojené s léčbou (dojíždění, uvolňování se ze zaměstnání aj.)

8 Monoklonální protilátky

9 Monoklonální protilátky struktura imunoglobulinu Pepsin F(ab) 2 S S S S C H 1 C H 2 C H 3 V H C L Papain Fab V L Fc V = variabilní doména (antigenní variabilita) C = konstantní doména (vazba komplementu, vazba na Fc receptor imunokompetentních buněk ) 1-3 hypervariabilní oddíl (antigenní specifita) V L -V H = Fv (vazba antigenu) = izotypy těžkých řetězců (IgM, IgD, IgA, IgG, IgE)

10 Terminologie monoklonálních protilátek Protilátky připravené na myších, tzv. myší protilátky vysoká tvorba HAMA; zakončení generického názvu: -mab. Chimerické protilátky % lidské bílkoviny (tzv. konstantní oblast) % myší protilátky; zakončení generického názvu: -ximab. Humanizované protilátky 5 10 % myší protilátky; zakončení generického názvu: -zumab Humánní zakončení generického názvu: -mumab

11 Monoklonální protilátky typy Myší MAb 100% myší Chimerické MAb 34% myší Humanizované MAb 5-10% myší Humánní MAb 100% lidské Hypersensitivita Vysoké hladiny neutralizujících protilátek (nepoužívají se) Hypersensitivita Nízké hladiny neutralizujících protilátek (rituximab infliximab) Hypersensitivita Nízké hladiny neutralizujících protilátek (trastuzumab certolizumab) Hypersensitivita Nízké hladiny neutralizujících protilátek (panitumumab adalimumab)

12 Mechanizmy účinku monoklonálních protilátek 1. Cytotoxicita závislá na komplement fixační reakci Vazba protilátky na nádorovou buňku C5-C9 komplementu atakuje membránu Penetrace do buňky a její usmrcení 2. Buňkami zprostředkovaná cytotoxicita Exprese Fc receptoru některými populacemi leukocytů Následná fagocytóza nádorových buněk 3. Cytotoxické působení antiidiotypových protilátek Idiotyp = specifické vazebné místo pro určitou protilátku Antiidiotypová protilátka působí proti specifickému vazebnému místu Napodobuje původní protilátku = má shodný epitop Kombinace chemoterapie a MAb (Ca prsu) Protinádorové vakcíny (terapeutické vakcíny proti HPV Cervarix)

13 Cíle monoklonálních protilátek cílovou strukturou je specifický antigen, často antigen prezentovaný na povrchu krvinek či hematopoetických kmenových buněk různé typy tzv. CD antigenů (cluster of definition neboli cluster of differenciation), protilátky mohou být namířeny prakticky proti jakémukoliv antigenu: epidermální růstový faktor, EGFR (cetuximab, trastuzumab) tumor nekrotizující faktor, TNF-alfa (infliximab, adalimumab) vaskulární endoteliální růstový faktor, VEGF (bevacizumab) interleukin IL-2 (daklizumab) alfa4-beta1-integrin (natalizumab) komplement C5 (ekulizumab) IgE (omalizumab)

14 Formy monoklonálních protilátek Nekonjugované protilátky Viz předchozí mechanizmy účinku Přímé protinádorové působení Indukce apoptózy Interference s receptorem a ligandem Ovlivnění účinnosti klasických cytostatik Konjugované protilátky Chemické nebo genetické konjugáty Toxiny (pseudomonadový, difterický, ricin) Cytokiny Radionuklidy Cytostatika

15 Formy monoklonálních protilátek

16 Monoklonální protilátky Nežádoucí účinky Akutní cytokinová reakce (teplota, třesavka, nevolnost) způsobená uvolněním IL-6 a TNF. Vyskytuje se v 50 90% aplikací Tvorba protilátek Toxické projevy na protilátku navázaného toxinu Deplece fyziologických buněk exprimujících stejný antigen

17 Monoklonální protilátky v onkologii generický název obchodní přípravek cílová struktura použití trastuzumab Herceptin HER-2-neu Ca prsu cetuximab Erbitux EGFr NSCLC, ORL bevacizumab Avastin VEGF různé nádory rituximab Mabthera CD-20 NHL, B-CLL ibritumomab Zevalin ( 90 Yt) CD-20 NHL tositumomab Bexxar ( 131 I) ( 131 I) CD-20 NHL epratuzumab CD-22 human. NHL apolizumab HLA-DR NHL alemtuzumab MabCampath CD-52 B-CLL gemtuzumab Mylotarg CD-33 AML oregovomab Ovarex CA-125 Ca ovaria edrecolomab Panorex CO-17-1A Ca kolorekta panitumomab EGFr Ca ledvin (RCC)

18 Přehled biologických léků v revmatologii, léčbě nespecifických střevních zánětů a dermatologii INN Efalizumab adalimumab etanercept adalimumab ustekinumab Typ Popis Mechanismus Blokátor aktivace T lymfocytů Humaniz. monokl. Ab proti CD 11a (T lymfocytů) Inhibice aktivace T lymfocytů, migrace a adheze ke keratinocytům Podání 1.týden 0,7 mg/kg, pak 1 mg/kg, max. 200 mg/d, s.c., 1x týdně Anti-TNF blokátor Anti-TNF blokátor Anti-TNF blokátor Anti-IL blokátor Fúzní protein Fc fragmentu IgG 1 a TNF receptoru Vazba solub. TNFα, blok jeho interakce s povrchovými receptory 25 mg (50 mg max.) s.c., 2x týdně Chimerická monokl. Ab proti TNFα Vazba solub. a vázaného TNFα a blok jeho interakce s povrchovými receptory 5 mg/kg, i.v., v 0., 2. a 6. týdnu; udržovací infúze 5 mg/kg po 8 t. Lidská monokl. Ab proti TNFα Vazba solub. a vázaného TNFα, blok interakce s povrchovými receptory Úvod 80 mg s.c., po týdnu 40 mg, á 2 týdny 40 mg Lidská monokl. Ab proti IL-12/23 Vazba p40 podjednotky IL-12 a IL-23, blok interakce s povrchovými receptory 45 mg s.c., v týdnu 0, 4 a pak každý 12 >100 kg 90 mg Poločas 5-10 dnů 3-5 dnů 8-9 dnů dnů 3 týdny

19 EMA schválené biologické přípravky adalimumab etanercept infliximab certolizumab golimumab abatacept rituximab tocilizumab Struktura léku Typ molekuly Plně humánní monoklonální protilátka Plně humánní fúzní protein Chimerická monoklonální protilátka Humanizovaný pegylovaný Fab fragment Plně humánní monoklonální protilátka Plně humánní fúzní protein Chimerická monoklonální protilátka Humanizovan á monoklonální protilátka Cíl TNF-α TNF-α TNF-α TNF-α TNF-α T-buňka B-buňka IL-6R Dávkování 40 mg EOW 50 mg/ml 1QW nebo 25 mg/ml 2QW mg/kg Q8W každých 8 týdnů 200 mg Q2W nebo 400 mg Q4W EOW 50 mg měsíčně 10 mg/kg měsíčně 1000 mg IV 2QW Další infuze jsou opakované dle potřeby 8mg/kg měsíčně Způsob aplikace Autoaplikace pacientem (PFS a pero) Autoaplikace pacientem (PFS a pero) 120 minutová infuze Autoaplikace pacientem Autoaplikace pacientem (Pero) a IV po schválení (30 minutová infuze) 30 minutová infuze minutová infuze 60 minutová infuze 19

20 Biologická léčba v revmatologii a dalších indikacích (l) INN adalimumab infliximab golimumab etanercept kertolizumab-pegol VÝROBNÍ NÁZEV HUMIRA REMICADE SIMPONI ENBREL CIMZIA

21 Adalimumab mechanismus účinku rekombinantní lidská monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami čínských křečků specificky se váže na TNFα a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk. rovněž moduluje biologickou odpověď, která je indukována nebo regulována TNF, včetně změn hladin adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů (ELAM- 1, VACM-1 a ICAM-1 při IC50 0,1-0,2 nm).

22 Adalimumab indikace aktivní revmatoidní artritida ve věku 13 až 17 let u polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy. aktivní a progresivní psoriatická artritida závažná aktivní ankylozující spondylitida závažná aktivní Crohnova choroba psoriázá bez odezvy na jiné druhy léčby

23 Infliximab mechanizmus účinku chimérická lidská-myší monoklonální protilátka váže se s vysokou afinitou na rozpustné a transmembránové formy TNFα, ale ne na lymfotoxin α (TNFβ). Infliximab inhibuje funkční aktivitu TNFα v širokém spektru in vitro biologických metodik. Infliximab zabraňoval vývoji polyartritidy u transgenických myší, u kterých se vyvinula polyartritida jako výsledek vrozené exprese lidského TNFα, a když byl podáván po vzniku nemoci, umožnil léčbu erodovaných kloubů. In vivo tvoří infliximab velmi rychle stabilní komplexy s lidským TNFα, a současně s tím ztrácí TNFα svou bioaktivitu.

24 Infliximab indikace revmatoidní artritida. Crohnova choroba, pokud jde o závažnou formu onemocnění či dochází-li k tvorbě píštělí ulcerózní kolitida ankylozující spondylitida psoriatická artritida psoriáza bez odezvy na jiné druhy léčby

25 Golimumab mechanizmus účinku lidská IgG1κ monoklonální protilátka produkovaná linií myších hybridomových buněk technologií rekombinance DNA vytváří vysoce afinitní, stabilní komplexy se solubilními i transmembránovými bioaktivními formami lidského TNF-α, čímž brání vazbě TNF-α na jeho receptory. vazba lidského TNF golimumabem, neutralizuje TNF-α - indukovanou expresi adhezních molekul- E-selektinu, adhezních molekul cévních buněk VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule ) a mezibuněčných adhezních molekul ICAM-1 (intercellular adhesion molecule ) na buněčném povrchu lidských endoteliálních buněk. In vitro golimumab také potlačoval TNF-indukovanou sekreci interleukinu (IL)-6, IL-8 a faktoru stimulujícího kolonie granulocytůmakrofágů (granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) lidskými endoteliálními buňkami.

26 Golimumab indikace aktivní revmatoidní artritida aktivní a progresivní psoriatická artritida závažná aktivní ankylozující spondylitida bez odezvy na jiné druhy léčby

27 Etanercept mechanismus účinku Většina patologických procesů v kloubu s revmatoidní artritidou a ankylozující spondylitidou anebo v kůži u ložiskové psoriázy je ovlivňována prozánětlivými molekulami, které jsou součástí procesů řízených TNF. Etanercept je kompetitivní inhibitor vazby TNF na povrchové buněčné receptory, vytvoření biologicky neaktivního TNF zabrání buněčné odpovědi. Etanercept může ovlivňovat i buněčnou odpovědˇ řízenou dalšími molekulami, indukovanými prostřednictvím TNF (např. cytokiny, adhezivní molekuly nebo proteinázy).

28 Etanercept mechanismus účinku vazba a neutralizace pouze solubilního TNF- ; váže i TNF- (lymfotoxin) Etanercept (solubilní TNFreceptor) Solubilní TNF- TNF- (lymfotoxin) TNF- vázaný receptorem

29 Etanercept indikace revmatoidní artritida polyartikulární juvenilní idiopatická artritida od 4 do 17 let psoriatická artritida ankylozující spondylitida plaková psoriáza bez odezvy na jiné druhy léčby Potenciální indikace alzheimerova choroba

30 Kertolizumab-pegol indikace Crohnova nemoc revmatoidní artritida

31 Kertolizumab-pegol mechanismus účinku PEGylovaný TNF inhibitor blokuje účinek TNF, a substance vytvářené buňkami imunitního systému jenž působící zánět. PEGylace prodlužuje účinek takže lze podávat každé 4 týdny.

32 Biologická léčba v revmatologii a dalších indikacích (Il) INN tocilizumab anakinra ustekinumab efalizumab* VÝROBNÍ NÁZEV ROACTEMRA KINERET STELARA RAPTIVA *Pro nedostatek účinku pozastavena registrace v EU

33 Tocilizumab mechanismus účinku Váže se specificky jak na rozpustnou, tak i membranózní část receptorů IL-6 (sil-6r a mil-6r). Tocilizumab inhibuje přenos signálu zprostředkovaného sil-6r a mil-6r. IL-6 je pleiotropní pro-zánětlivý cytokin produkovaný různými typy buněk včetně T a B- buněk, monocytů a fibroblastů. IL-6 se účastní rozličných fyziologických procesů, jako je aktivace T-buněk, indukce sekrece imunoglobulinů, indukce syntézy jaterních proteinů akutní fáze a stimulace hemopoézy. IL-6 se podílí na patogenezi onemocnění včetně zánětlivých onemocnění, osteoporózy a neoplazmat.

34 Tocilizumab indikace v kombinaci s metotrexátem je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří na předchozí terapii jedním nebo více tradičními DMARD nebo antagonisty TNF neodpovídali dostatečně, nebo ji netolerovali.

35 Anakinra mechanismus účinku neutralizuje biologickou aktivitu interleukinu-1α (IL-1α) a interleukinu-1β (IL-1β) kompetitivní inhibicí jejich vazby na receptor typu I pro interleukin-1 (IL-1RI). Interleukin-1 (IL-1) je klíčovým prozánětlivým cytokinem, který zprostředkovává řadu buněčných odpovědí včetně reakcí významných při zánětlivých procesech synoviální tkáně.

36 Anakinra indikace indikována k léčbě známek a symptomů revmatoidní artritidy v kombinaci s methotrexatem u pacientů s nedostatečnou odpovědí na samotný methotrexat.

37 Ustekinumab mechanismus účinku I zcela lidská IgG1κ monoklonální protilátka váže se s vysokou afinitou a specificitou na protein p40, podjednotku lidských cytokinů IL-12 a IL-23. inhibuje aktivitu lidských IL-12 a IL-23 brání těmto cytokinům v navázání na jejich receptorový protein IL-12R 1, exprimovaný na povrchu imunitních buněk. nemůže se vázat na IL-12 a IL-23, které jsou již navázány na IL-12R 1 povrchové receptory buněk. Je proto nepravděpodobné, že by ustekinumab přispíval ke komplementem nebo protilátkami zprostředkované cytotoxicitě buněk s tímto receptorem.

38 Ustekinumab mechanismus účinku II IL-12 a IL-23 jsou heterodimerické cytokiny, které jsou secernovány aktivovanými buňkami prezentujícími antigen, jako jsou makrofágy a dendritické buňky. IL-12 a IL-23 se účastní imunologických funkcí tím, že se podílejí na aktivaci natural killer (NK) buněk a diferenciaci a aktivaci CD4+ T buněk. abnormální regulace IL-12 a IL-23 jsou spojeny s chorobami zprostředkovanými změnou imunity jako je psoriáza. Ustekinumab zabraňuje IL-12 a IL-23, aby se podílely na aktivaci imunitních buněk, jako je intracelulární signalizace a sekrece cytokinů. Proto se předpokládá, že ustekinumab tímto mechanismem přerušuje signalizaci a cytokinové kaskády, které jsou významnou součástí patologie psoriázy.

39 Ustekinumab mechanismus účinku Plně humánní IgG1 monoklonální protilátka proti IL-12/23 p40 subjednotce, váže se na p40 protein, který je společný pro IL-12 a IL- 23 a brání vazbě s jejich receptorem interleukin-12rb

40 Ustekinumab indikace středně těžké až těžké plakové psoriázy u dospělých, u kterých selhaly jiné systémové léčby, včetně podávání cyklosporinu, methotrexátu

41 Biologická léčba ostatních onemocnění INN palivizumab basiliximab omalizumab natalizumab abciximab VÝROBNÍ NÁZEV SYNAGIS SIMULECT XOLAIR TYSABRI REOPRO

42 Palivizumab mechanismus účinku Humanizovaná IgG1K monoklonální protilátka cílená na epitop v místě A antigenu fúzového proteinu respiračního syncytiálního viru (RSV). Skládá z lidských (95%) a z myších (5%) sekvencí protilátek. Má silný neutralizační a fúzi-inhibiční účinek proti A i B subtypu RSV.

43 Palivizumab indikace J06BB k prevenci závažného onemocnění dolních cest dýchacích, které vyžaduje hospitalizaci a je způsobené respiračním syncytiálním virem (RSV) u dětí s vysokým rizikem onemocnění RSV

44 Basiliximab mechanismus účinku myší/lidská chimerická monoklonální protilátka (IgG1k), proti alfa řetězci receptoru pro interleukin-2 (antigen CD25), (vyskytuje se na povrchu T-lymfocytů jako odpověď na antigenní podnět.) specificky se váže s vysokou afinitou na antigen CD25 u aktivovaných T-lymfocytů s expresí vysoce afinních receptorů pro interleukin-2 (IL-2R). je zabráněno navázání interleukinu-2, (kritický signál pro proliferaci T-buněk u celulární imunitní odpovědi v rámci odmítnutí allograftu). úplná a trvalá blokáda receptorů interleukinu-2 je zachována tak dlouho, dokud jsou sérové hladiny basiliximabu vyšší než 0,2 ug/ml (obykle do 4 6 týdnů po podání).

45 Basiliximab indikace profylaxi akutní rejekce orgánu u allogenních transplantací ledvin de novo dospělých i pediatrických pacientů (1-17 let) užívá se společně s cyklosporinem

46 Natalizumab mechanismus účinku selektivní inhibitor adhezní molekuly váže se na α4-podjednotku humánních integrinů, která má vysokou expresi na povrchu všech leukocytů s výjimkou neutrofilů. specificky se váže na α4β1 integrin blokující interakci s jeho analogickým receptorem, vaskulární buněčnou adhezní molekulou - 1 (VCAM-1), a ligandy osteopontinu a alternativně spojenou doménou fibronektinu, spojovacího segmentu - 1 (CS-1). blokuje interakci α4β7 integrinu s mukosální adresinovou buněčnou adhezní molekulou - 1 (MadCAM-1).

47 Natalizumab indikace N rekombinantní humanizovaná protilátka proti α4-integrinu, produkovaná linií myších buněk na základě technologie rekombinantní DNA. Indikace: v monoterapii jako léčba upravující onemocnění u pacientů s vysoce aktivní relabující-remitující roztroušenou sklerózou

48 Omalizumab mechanismus účinku váže se na IgE, blokuje vazbu IgE k FCE RI* (receptorům s vysokou afinitou k IgE), redukuje se volný IgE, využitelný ke spuštění alergické kaskády. u atopických pacientů působil nápadný pokles FCE RI receptorů na bazofilech. uvolnění histaminu in vitro z bazofilů izolovaných od jedinců léčených omalizumabem bylo snížené přibližně o 90% po stimulaci alergenem oproti hodnotám před léčbou. *E = epsilon

49 Omalizumab indikace R humanizovaná monoklonální protilátka, odvozená z rekombinantní DNA se selektivně váže na lidský imunoglobulin E (IgE). Protilátka je typu IgG1 kappa, složená ze skeletu lidské protilátky a z části odvozené z myší monoklonální protilátky, která váže IgE Indikace: pouze u pacientů s astmatem vyvolaným prokazatelně IgE

50 Abciximab mechanismus účinku Fab fragment chimerické monoklonální protilátky 7E3 proti glykoproteinovému IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptoru na povrchu lidských destiček. inhibuje agregaci destiček zabráněním navázání fibrinogenu, von Willebrandova faktoru a ostatních adhezivních molekul na GPIIb/IIIa receptory aktivovaných destiček. rovněž se váže na vitronectinový (α v beta 3 ) receptor, umístěný na povrchu destiček a endotelových buněk. Vitronektinový receptor zprostředkovává pro-koagulační vlastnosti destiček a proliferativní vlastnosti buněk endotelu a hladké svaloviny v cévní stěně. Díky této dvojí specifitě blokuje efektivněji spuštění kaskády vzniku trombinu, která následuje po aktivaci destiček, než přípravky, které jsou zaměřené pouze na GP IIb/IIIa.

51 Abciximab indikace B blokuje glykoproteinový receptor IIb/IIIa na povrchu lidských destiček Indikace perkutánní koronární intervence Prevence ischemických kardiálních komplikací u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenční zákrok ( balónková angioplastika, aterectomie, umístění stentu). nestabilní anginy pectoris Krátkodobé (1 měsíc) snížení rizika infarktu myokardu u pacientů se syndromem nestabilní anginy pectoris, u kterých chybí odpověď na konvenční terapii a kteří jsou kandidáty na perkutánní koronární intervenční zákrok.

52 Biologická léčba souhrn (l) INN TM Indikace adalimumab Humira Revmatoidní artritida Psoritická artritida Ankylozující spondylitida alemtuzumab Mabcampath Chronická lymfocytární leukémie basiliximab Simulect Profylaxe orgánové rejekce bevacizumab Avastin Karcinom kolorekta cetuximab Erbitux Karcinom kolorekta Spinocelulární karcinom hlavy a krku daklizumab Zenapax Profylaxe orgánové rejekce efalizumab Raptiva Psoriáza ekulizumab Soliris Paroxyzmální noční hemoglobinurie

53 Biologická léčba souhrn (ll) INN TM Indikace infliximab Remicade Revmatoidní artritida Crohnova nemoc, Ulcerózní kolitida Ankylozující spondylitida Psoriatická artritida, Psoriáza kertolizumab-pegol Certolizumab Pegol Crohnova nemoc natalizumab Tysabri Roztroušená skleróza omalizumab Xolair Asthma bronchiale ranibizumab Lucentis Neovaskulární makulární degenerace rituximab Mabthera Non-Hodgkinské lymfomy Revmatoidní artritida trastuzumab Herceptin Karcinom prsu

54

55 Traditional DMARD Selection Agent Time to Benefit Potential for Toxicity Toxicities to Monitor Methotrexate 1 2 mo Moderate Myelosuppression, LFTs, pulmonary infiltrates, teratogenicity Hydroxychloroquine 1 6 mo Low Macular damage Leflunomide 4 12 wk Low Diarrhea, alopecia, LFTs, rash, headache, risk of immunosuppression, infection, teratogenicity Sulfasalazine 1 3 mo Low Myelosuppression, rash Cyclosporine 4 8 wk High Renal insufficiency, anemia, hypertension, immunosuppression Gold, parenteral 3 6 mo Moderate Myelosuppression, proteinuria Azathioprine 2 3 mo Moderate Myelosuppression, hepatotoxicity, lymphoproliferative disorders Minocycline 1 3 mo Low Hyperpigmentation, dizziness, vaginal yeast infections ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2002;46:

56 Traditional DMARD Selection Agent Time to Benefit Potential for Toxicity Toxicities to Monitor Methotrexate 1 2 mo Moderate Myelosuppression, LFTs, pulmonary infiltrates, teratogenicity Hydroxychloroquine 1 6 mo Low Macular damage Leflunomide 4 12 wk Low Diarrhea, alopecia, LFTs, rash, headache, risk of immunosuppression, infection, teratogenicity Sulfasalazine 1 3 mo Low Myelosuppression, rash Cyclosporine 4 8 wk High Renal insufficiency, anemia, hypertension, immunosuppression Gold, parenteral 3 6 mo Moderate Myelosuppression, proteinuria Azathioprine 2 3 mo Moderate Myelosuppression, hepatotoxicity, lymphoproliferative disorders Minocycline 1 3 mo Low Hyperpigmentation, dizziness, vaginal yeast infections ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2002;46:

57 Specific DMARDs Leflunomide Efficacy considered to be almost equivalent to methotrexate Used in patients with intolerance to methotrexate Time to benefit onset: 1 to 3 months Oral administration Hydroxychloroquine (HCQ) Demonstrated efficacy in early, mild, and/or seronegative RA Time to benefit onset: 1 to 6 months Oral administration Sulfasalazine Demonstrated efficacy in early, mild, and/or seronegative RA May retard radiographic progression Time to benefit onset: 1 to 3 months Oral administration ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2002;46:

58 Methotrexate (MTX): The Anchor Drug of RA Treatment Used in more than 80% of RA patients Long-term clinical experience Favorable rate of therapy continuation Efficacy proven in moderate to severe RA Time to onset: 1 to 2 months Route of administration: oral, subcutaneous, intramuscular Contraindicated in patients with renal insufficiency, liver diseases, or pregnant women Side effects: Dose related: nausea, stomatitis, bone marrow suppression Others: fatigue, flu-like symptoms, headache, pneumonitis, hepatic fibrosis Toxicities that require monitoring: Myelosuppression Liver fibrosis Cirrhosis Pulmonary infiltrates or fibrosis Swierkot J. et al. Pharmacological Reports. 2006;58:

59 Methotrexate: Suboptimal Responses Toxicity Ensure folic acid or folinic acid use is appropriate Poor efficacy Increase dose (25 mg/week) Switch from oral to SC/IM administration Oral bioavailability variable (20 95%; mean 80%) SC and IM bioavailability similar Combination therapy (MTX + another DMARD) Herman RA, et al. J Pharm Sci. 1989;78: ; Brooks PJ, et al. Arthritis Rheum 1990;33:91; Tugwell, et al. Ann Intern Med 1987;

60 Is Combination DMARDs More Effective Than Monotherapy? 3 types of combination therapies have been studied: 2 or more traditional DMARDs 2 or more traditional DMARDs plus glucocorticoids (low/high dose) Traditional DMARDs (usually MTX) with biologic agents DMARD combination strategies Parallel Step-up Step-down

61 % Response Efficacy of Triple Therapy in RA at 2 Years p = 0.05 p = p = MTX + HCQ MTX + HCQ + SSZ MTX + SSZ ACR20 ACR50 ACR70 MTX, methotrexate; HCQ, hydroxychloroquine; SSZ, sulfasalazine. O Dell JR, et al. Arthritis Rheum. 2002;46: