UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA KATEDRA MATEMATICKÉ ANALÝZY A APLIKACÍ MATEMATIKY. Statistické chyby v medicínském výzkumu

Transkript

1 UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA KATEDRA MATEMATICKÉ ANALÝZY A APLIKACÍ MATEMATIKY BAKALÁŘSKÁ PRÁCE Statistické chyby v medicíském výzkumu Vedoucí diplomové práce: Mgr. Jaa Vrbková Rok odevzdáí: 00 Vypracovala: Zuzaa Tohauserová M E, III. ročík

2 Prohlášeí Prohlašuji, že jsem diplomovou práci zpracovala samostatě pod vedeím Mgr. Jay Vrbkové a s použitím uvedeé literatury. V Olomouci de 3. duba 00

3 Poděkováí Na tomto místě bych chtěla poděkovat především své vedoucí bakalářské práce paí Mgr. Jaě Vrbkové za odborou pomoc, ceé rady a čas, který mi věovala při tvorbě této práce. Také bych ráda poděkovala své rodiě a přátelům, kteří mě po celou dobu studia podporovali.

4 Obsah Úvod... 5 Základí pojmy a pricipy Získáváí dat Základí statistické charakteristiky (míry) Charakteristiky polohy Charakteristiky variability (promělivosti, rozptýleí)....3 Testováí statistických hypotéz Obecý postup při testováí statistických hypotéz Rozdíl mezi statistickou a léčebou (kliickou) výzamostí Výběr správého testu Některé parametrické testy Parametrické testy jedovýběrové Parametrické testy dvouvýběrové Parametrické testy k - výběrové Některé eparametrické testy Neparametrické testy (pořadové) Testy dobré shody Techiky k zamezeí vychýleí Zaslepeí Radomizace Uspořádáí (desig) kliického hodoceí Důležité části statistického výzkumu Návrh/ desig studie Aalýza dat Dokumetace Prezetace Iterpretace Publikace... 46

5 3 Správé užití statistických metod Závěr Literatura... 49

6 Úvod Statistické metody testováí hypotéz, odhadů parametrů, tvorby modelů apod. jsou důležitou součástí rozhodovacích procesů. Nikdy by však eměly být bráy jako jedié východisko pro staoveí rozhodutí. Extrapolace pozatků získaých z jedoho vzorku ebo více vzorků větší ekompletě prozkoumaé populace je do jisté míry záležitostí důvěry. Aplikace statistických procedur je, eje v medicíě, zatížea celým zástupem možých zdrojů chyb a omylů, mezi ěž patří apř. ásledující: užití stejé možiy dat pro formulaci hypotézy i pro její testováí, výběr vzorků z esprávé populace či chyby ve specifikaci populace pro íž má být odvoze ějaký závěr, chyby v získáváí áhodého reprezetativího vzorku populace, užití evhodých ebo eúčiých statistických metod, chyby v testováí modelů apod. Podle Gooda a Hardia [] je ejvětším zdrojem chyb echat statistické procedury rozhodovat za ás, podle hesla Nepřemýšlej použij počítač!. Cílem této práce je poskytout zevrubý přehled často pozorovaých statistických chyb, edostatků a úskalí, zejméa v lékařské vědě, za účelem pomoci lékařům a dalším výzkumíkům vytvářet statisticky věrohodé výstupy jejich výzkumu. Aplikováí těchto pricipů může vést ke zlepšeí statistické kvality výzkumých prací publikovaých v lékařských časopisech. Soustřeďuji se a jedoduché, ale přitom důležité statistické problémy, a tak může být tato práce použita jako pomoc (ávod) pro estatistiky, jak provést statisticky věrohodý výzkum. Při tvorbě této práce mi jako základ posloužil zejméa čláek Statistical errors i medical research a review of commo pitfalls. A. M. Strasaka a kol. []. V deší době je statistika všeobecě přijímáa jako mocý ástroj ve vědeckém výzkumém procesu. V posledích čtyřech desetiletích byl zazameá výzamý vzestup v užíváí statistických metod v odborých lékařských časopisech. Nicméě obecě platí, že stadard užití statistických metod je ízký, proto jsou statistické aalýzy prováděy často esprávě a velké možství publikovaých lékařských výzkumých prací je zatížeo statistickými chybami a edostatky. Problém je vážý, protože evhodé užití statistické aalýzy může vést k esprávým závěrům a zkresleým výsledkům studií, v medicíě s dalekosáhlými život a zdraví ohrožujícími ásledky, a v eposledí řadě rověž k plýtváí hodotými, často eahraditelými, zdroji. Moho vydavatelů lékařské odboré literatury vyaložilo začé úsilí a to, aby zlepšili kvalitu statistiky přijetím směric (stadardů, tzv. guidelies) užití statistických 5

7 metod pro autory a detailějším recezováím obdržeých příspěvků z hlediska užití statistických metod. Přes všecha tato opatřeí se stadardí používáí statistiky v medicíských výzkumech v průběhu času je málo posuulo k lepšímu. Posledí studie ukazují a to, že hlaví problémy přetrvávají []. Tato práce je rozsáhlá zejméa z toho důvodu, že považuji za velmi důležité zmíit základí pojmy a pricipy uté pro pochopeí problematiky statistických chyb. Proto v prví kapitole ejdříve sezámím čteáře - estatistika s těmito důležitými pojmy a pricipy. Po přečteí této kapitoly by se měl čteář lépe orietovat v ásledujících kapitolách. Ve druhé kapitole se pokusím čteáři předložit srozumitelý přehled běžých statistických chyb, ástrah a edostatků týkajících se růzých stádií lékařského vědeckého výzkumého procesu, počíaje pláováím lékařských studií až po přípravu fiálí zprávy o výsledcích studie. Všechy diskutovaé problémy mají za cíl pomoci badatelům zaměřit se a to, co je důležité z pohledu statistiky a jak správě prezetovat statistické výsledky ve svých pracech. Místo výčtu závazých pravidel, která by se měla striktě dodržovat, se pokusím poskytout rady a iformace o obecých statistických problémech, které se týkají aspektů koceptu výzkumu (ávrh/desig studie), vlastí aalýzy dat, dokumetace použitých statistických metod, prezetace studovaých dat a iterpretace výsledků. V posledí kapitole uvádím, jak můžeme efektivě využít statistické metody, a přitom se vyhout možým ástrahám. 6

8 Základí pojmy a pricipy V této části se pokusím čteáři přiblížit ejdůležitější pojmy a pricipy, které bychom měli zát pro pochopeí problematiky statistických chyb a omylů v medicíském výzkumu. Nejdříve bych však chtěla zmíit, že statistiku lze rozdělit a statistiku deskriptiví (popisou) a iferečí (iduktiví). Deskriptiví (popisá) statistika jak už z jejího ázvu vyplývá, se zabývá popisem a účelou sumarizací statistických dat a jejich uspořádáím. Nejdříve se vymezí soubor prvků, a ichž budeme uvažovaý jev zkoumat. Poté se z hlediska studovaého jevu všechy prvky vyšetří a výsledky se prezetují ve formě číselých charakteristik, tabulek ebo grafů. Iferečí (iduktiví) statistika tzv. idukce se používá v případě, chceme-li zobecit aše pozatky (apř. přeosem závěrů z vybraého vzorku a celou populaci). Iduktiví statistika se zabývá metodami, jak určité závěry zobecit s udáím stupě jejich spolehlivosti (apř. itervalu spolehlivosti). Provedeme tedy výpočet apříklad průměru ebo jié statistiky z výběru. Idukcí se pak sažíme odhadovat skutečou cetrálí hodotu v populaci s určitým stupěm spolehlivosti.. Získáváí dat Je třeba zmíit dva důležité pojmy, které hrají hlaví roli v metodách iduktiví statistiky, tj. populace a výběr. Populace (základí soubor) - je soubor, který zahruje všechy teoreticky možé objekty ašeho zájmu. Je dáa přesým vymezeím svých prvků a může mít koečý ebo ekoečý rozsah. Výběr (výběrový soubor, vzorek) - je podmožia základího souboru, tedy vybraé prvky z populace. Statistická jedotka - elemetárí jedotka eboli prvek statistického pozorováí, a kterém můžeme zkoumat kokrétí projev určitého hromadého jevu. Statistický zak (zkoumaá áhodá veličia, proměá) - je to složka statistické jedotky, která může být měřea ebo pozorováa. Statistické zaky jsou tedy vlastosti, které sledujeme a prvcích výběru či populace. Hodoty statistického zaku se vyjadřují v jedotkách měřící stupice, tzv. škály. Rozlišujeme čtyři typy škál: 7

9 a) Nomiálí škála - k ozačováí omiálích zaků (tj. zaků měřeých a omiálí škále) používáme ázvy (jméa), čísla a další symboly. Tato škála je složea ze dvou či více vzájemě se vylučujících kategorií, které emohou být seřazey. Příkladem může být barva s kategoriemi {červeá, modrá, žlutá, zeleá}. b) Ordiálí škála hodoty ordiálích zaků jsou seskupey, podobě jako hodoty omiálích zaků, do eslučitelých kategorií, které jsou ale vzájemě uspořádáy. Lze tedy určit, která kategorie má meší hodotu ež jiá, ale elze zjistit o kolik jedotek. Například úroveň vzděláí s kategoriemi {základí, středí, vysokoškolské}. c) Itervalová škála umožňuje staovit vzdáleost mezi hodotami měřeé veličiy. Tato stupice má defiovaou jedotku měřeí, ale emá jedozačě staoveou ulovou pozici. Počátek může být staove apříklad jako 0 C (eí absolutí ula, tj. ejižší dosažitelá teplota) ebo stupice výšky tóu či libovolá kaledáří stupice. d) Poměrová škála začíá skutečým ulovým bodem, tz. zachovává eje rozdíly (itervaly) mezi hodotami, ale taky podíly těchto hodot. Např. hmotost, objem, vzdáleost či teplota ve stupích Kelvia (0 K je ejižší měřitelá teplota absolutí ula, tj. epřítomost jakéhokoli možství tepla). Statistické zaky také dělíme a kvalitativí a kvatitativí. Kvalitativí zak k jeho měřeí používáme omiálí škálu. Kvatitativí zak - zak měřeý a ordiálí, itervalové či poměrové škále. Náhodá veličia je to veličia X (proměá), jejíž hodota x je jedozačě určea výsledkem áhodého pokusu. Jedá se o libovolou reálou fukci X, která je zobrazeím z možiy elemetárích jevů Kolmogorovova pravděpodobostího prostoru do prostoru Borelovsky měřitelých podmoži reálé osy. Hodoty áhodé veličiy jsou v kokrétím souboru dat představováy hodotami statistického zaku. Náhodý výběr jedá se o výběr, při kterém se každá jedotka populace může s určitou pravděpodobostí zahrout do výběrového souboru, a skutečost, zda bude či ebude vybráa, závisí čistě a áhodě. Náhodý výběr je áhodý vektor X = (X, X,..., X ), jehož složky jsou ezávislé áhodé veličiy, které mají stejé rozděleí pravděpodobostí jako zkoumaá áhodá veličia X. 8

10 Ve vztahu k souboru dat jsou hodoty áhodého výběru hodotami statistického zaku (resp. zaků) měřeých a jedotkách áhodě vybraých z populace. Další pojem, se kterým se v textu setkáme, jsou tzv. zavádějící faktory (cofoudig factors). Zavádějící faktor rušivý, matoucí faktor eboli třetí čiitel. Při igorováí účiku zavádějícího faktoru může dojít k chybým odhadům velikosti účiku. Například, jak uvádí Marek Malý [3], kozumace alkoholu může mít za ásledek rakoviu plic, ale při popisu vztahu mezi kozumací alkoholu a rakoviou plic může být zavádějícím faktorem kouřeí cigaret (viz obrázek.). Obrázek.: Působeí zavádějícího faktoru Expozice (E) Zavádějící faktor (C) Následek (emoc) (D). Základí statistické charakteristiky (míry) Pro výpočty základích statistických charakteristik se v běžé popisé statistice pro ozačeí používají hodoty statistického zaku, které jsou reprezetovaé malými písmey. V iduktiví statistice se obdobé charakteristiky počítají pro áhodé výběry, u kterých jsou hodoty statistického zaku ahrazey hodotami áhodých veliči příslušého áhodého výběru a ozačují se velkými písmey... Charakteristiky polohy Jde o číselé hodoty, pomocí ichž určujeme polohu míst, kolem kterých se data soustřeďují, tj. jejich cetrálí hodotu. 9

11 Výběrový průměr X - máme-li áhodý výběr rozsahu, tj. X = (X, X,..., X ), potom výběrový průměr X spočítáme ásledujícím způsobem: X = X i. (..) i= Aritmetický průměr x je aalogií výběrového průměru v popisé statistice. Příklad.. Vypočtěte průměr ásledujících výsledků vyšetřeí: 0, 38, 49, 78, 80, 95. Řešeí: x = ( ) = Modus xˆ - je hodota zaku s ejvětší četostí. Pro diskrétí rozděleí pravděpodobosti (zak abývá ejvýše spočetě moha hodot) je to hodota zaku s ejvyšší pravděpodobostí, tj. P(X = xˆ ) P(X = x ), =,,..., a pro spojitá rozděleí je to hodota zaku, pro kterou platí f( xˆ ) f(x), - < x <, kde f ozačuje hustotu rozděleí pravděpodobosti. Důležitý je pro kvalitativí, zejméa omiálí zaky. Má smysl tehdy, je-li počet pozorováí vzájemě růzých variat zaku X ve statistickém souboru podstatě meší ež je rozsah souboru. Příklad.. ([4], str. 8) Co je modus xˆ v ásledujících výsledcích krevích skupi: A, 0, 0, B, B, AB, A, A, 0, 0, 0, AB, B, 0, B, A, 0, AB, 0, 0, B, 0, A? Řešeí: V tabulce. jsou přehledě zapsáy výsledky. Tabulka.: Četosti výskytu krevích skupi kreví skupia četost výskytu A 5 B 5 AB Modus ašich pozorováí je tedy kreví skupia 0. Kvatil echť α (0, ), α-kvatil áhodé veličiy X je takové reálé číslo x α, pro které platí P(X x α ) α a současě P(X x α ) α. (..) 0

12 Kvatil se ve spojeí s ějakým určitým rozděleím pravděpodobosti používá často při testováí hypotéz v kritériu, podle kterého se rozhodujeme, zda hypotézu zamíteme ebo ji emůžeme zamítout. Mediá x 0,5 - je ejčastěji užívaý kvatil s hodotou α = 50%. Ve statistickém souboru je to prvek, který se po seřazeí hodot tohoto souboru (apř. vzestupě) vyskytuje uprostřed (pro lichý počet pozorováí prostředí hodota, pro sudý počet pozorováí průměr ze dvou prostředích pozorováí). Neí citlivý a odlehlé hodoty a pro symetrické rozděleí se shoduje s průměrem. Příklad..3 Co je mediáem ásledujících výsledků šetřeí: 5, 3, 4, 79, 56, 83, 6? Řešeí: Uspořádejme pozorováí vzestupě: 3, 6, 4, 5, 56, 79, 83. Mediáem je 5. Obecě pro daý p% kvatil určíme pořadové číslo jedotky p, pro které platí p p < p < +, (..3) kde je počet prvků statistického souboru (výběru). Pokud oddělujeme postupě hodoty ve statistickém souboru po dvaceti pěti procetech, dostáváme tzv. kvartily (prví kvartil je rove 5% kvatilu x 0,5, druhý 50% kvatilu, tj. mediáu a třetí kvartil je rove 75% kvatilu x 0,75 ). Jestliže hodoty oddělujeme po deseti procetech, dostáváme decily, a podobě po jedom procetu, dostáváme percetily. Pomocí kvartilů se počítá i mezikvartilové rozpětí (jde o míru variability) jako rozdíl mezi 3. kvartilem (75% kvatilem) a. kvartilem (5% kvatilem)... Charakteristiky variability (promělivosti, rozptýleí) Výběr elze přesě popsat je pomocí charakteristik polohy, protože moho datových souborů má stejé ebo alespoň přibližě stejé hodoty jedotlivých parametrů charakteristik polohy (průměr, modus, mediá), ale už a prví pohled se liší (jak je zázorěo a obrázku.). Přestože mají data stejý průměr, modus, mediá, liší se v soustředěí hodot kolem průměru. K vyjádřeí těchto odlišostí ám slouží charakteristiky variability.

13 Obrázek.: Odlišost v soustředěí hodot kolem průměru (upraveo dle [5]) Mezi ejužívaější charakteristiky variability patří: Variačí rozpětí R je to rozdíl mezi ejvětší a ejmeší hodotou výběru (sledovaého zaku X), tedy R = X max X mi. (..4) Tato charakteristika eí příliš spolehlivá, protože závisí a extrémích hodotách, a také má evýhodu v tom, že poskytuje pouze hrubý a předběžý odhad variability. Příklad..4 ([4], str. 85) Sedm obyvatel malé obce A může mít stejý průměrý měsíčí příjem jako sedm obyvatel malé obce B, ale rozděleí příjmů může být velmi odlišé, jak vidíme v tabulce.. Tabulka.: Příjmy obyvatel v obcích A a B obec A obec B Kč Kč Kč Kč Kč Kč Kč Kč 000 Kč 000 Kč Kč 000 Kč Kč 000 Kč xˆ = Kč xˆ = Kč A B V obci A je průměrý měsíčí příjem Kč, ale rozdíl mezi ejvyšší hodotou (6 000 Kč) a ejižší hodotou (4 000 Kč) příjmu je 000 Kč. V obci B je také průměrý měsíčí příjem Kč, ale rozdíl je mohem meší, pouze Kč.

14 Výběrový rozptyl S je základí mírou variability. Pomocí rozptylu měříme velikost čtverců odchylek jedotlivých hodot výběru od průměru, tj. ( X i X ). S = (..5) i= Je důležité zmíit, že moho autorů statistické literatury uvádí ázev výběrový rozptyl pro S, přestože důsledě (v mometovém smyslu) je výběrovým rozptylem statistika Statistika ( ). M = X i X (..6) i= S se používá častěji, protože poskytuje lepší odhad (estraý) skutečého rozptylu populace ( ), proto ji jako výběrový rozptyl uvádím zde také já. Výběrová směrodatá odchylka S je defiováa jako kladá druhá odmocia výběrového rozptylu, tedy S =. (..7) S Fyzikálě je směrodatá odchylka vyjádřea ve stejých jedotkách jako měřeé hodoty, proto se uvádí v tabulkách sumarizujících aměřeé hodoty spolu s průměrem častěji ež rozptyl..3 Testováí statistických hypotéz Hypotéza zameá doslově předpoklad či doměku o pravděpodobostím chováí áhodé veličiy X. Úkolem teorie testováí statistických hypotéz je kostrukce adekvátích matematických metod, pomocí ichž budeme posuzovat platost či eplatost zkoumaé statistické hypotézy. Dříve ež se budeme věovat statistickým hypotézám, zmíím pojem iterval spolehlivosti (kofidečí iterval) pro áhodou veličiu X. Je to iterval, v ěmž se s pravděpodobostí - α realizace této áhodé veličiy achází. Číslo - α, α (0,) se azývá spolehlivost odhadu (koeficiet spolehlivosti, kofidečí koeficiet). Pokud se hypotézy týkají hodot parametrů rozděleí áhodé veličiy ebo parametrických fukcí, mluvíme o parametrických hypotézách a příslušé testy se rověž azývají parametrické (u těchto testů záme tvar rozděleí pravděpodobostí 3

15 základího souboru). V ostatích případech mluvíme o eparametrických hypotézách a eparametrických testech (u ichž emáme žádé iformace o rozděleí pravděpodobostí základího souboru). Dále dělíme hypotézy a jedoduché a složeé. Pokud je hypotéza formulováa tak, že jedozačě určuje rozděleí áhodé veličiy, azýváme ji jedoduchou hypotézou. Jestliže hypotéza rozděleí áhodé veličiy jedozačě especifikuje, mluvíme o složeé hypotéze. Dále se budeme zabývat pouze testováím pro případ jedoduché hypotézy. Nechť rozděleí pravděpodobostí áhodé veličiy X závisí a ezámém parametru θ, o kterém předem víme, že patří do parametrického prostoru možiy všech možých hodot parametru). Θ R (tj. do Testovaá statistická hypotéza se azývá ulová hypotéza (ěkdy také testovaá hypotéza) a začíme ji H 0. Jestliže parametr základího souboru θ, odhadovaý a základě výběru, má hypotetickou hodotu θ 0, lze zapsat ulovou hypotézu ve tvaru: H 0 : θ = θ 0 (.3) Nulová hypotéza tvrdí, že parametr základího souboru θ je rove hypotetické hodotě θ 0. Proti hypotéze H 0 stavíme tzv. alterativí hypotézu H, kterou přijímáme, jestliže jsme ulovou hypotézu H 0 zamítli jako esprávou. Alterativí hypotézu k hypotéze (.3) bychom mohli vyjádřit ve formě: ) oboustraé alterativy H : θ θ 0, ) jedostraé alterativy H : θ > θ 0 pravostraá alterativa, H : θ < θ 0 levostraá alterativa. Své rozhodutí o zamítutí H 0 zakládáme a realizaci áhodého výběru (X, X,..., X ) z rozděleí, které má áhodá veličia X, přesěji řečeo a realizaci určité statistiky T = T(X, X,..., X ). Statistiku T azýváme testová statistika ebo testové kritérium. Lze ji chápat jako míru esouladu výsledků pokusu s ulovou hypotézou. Obor hodot statistiky T (tj. výběrový prostor) rozdělíme a dvě disjuktí části jedu z ich ozačíme W a budeme ji azývat kritickým oborem ebo oborem zamítutí pro test hypotézy H 0, druhou ozačíme V a azveme oborem ezamítutí (přijetí) pro test hypotézy H 0. V případě, že pro realizaci t statistiky T platí v opačém případě, kdy T W, ulovou hypotézu zamíteme, T V, tj. T W, hypotézu H 0 elze zamítout. Při rozhodováí o přijetí H 0 či H provádíme testováí a základě áhodého výběru, a proto se můžeme dopustit dvou chybých závěrů. Následující tabulka zázorňuje, jakých chyb se při svém rozhodováí o platosti H 0 můžeme dopustit. 4

16 Tabulka.3: Chyby při rozhodováí o H 0. Skutečost Rozhodutí H 0 je pravdivá H 0 eí pravdivá H 0 zamíteme chyba I. druhu správé rozhodutí H 0 ezamíteme správé rozhodutí chyba II. druhu Je přirozeé požadovat, aby pravděpodobosti obou těchto chyb byly co možá ejmeší. Kritický obor W volíme tak, abychom omezili pravděpodobost chyby I. druhu ějakým pevě zvoleým malým číslem α, kde α je z itervalu (0, ) viz obrázky.3 a.4. V praxi se ejčastěji volí α = 0,05 ebo α = 0,0; jié hodoty se užívají řidčeji. Číslu α se říká hladia výzamosti testu (pravděpodobost chyby I. druhu), pro kterou platí α P ( T W ), (.4) = θ H 0 0 kde výraz a pravé straě ozačuje pravděpodobostí míru, při íž statistika T patří do kritického oboru W za podmíky, že platí ulová hypotéza H 0 (statistika T má rozděleí s parametrem θ 0 ). Pravděpodobost, že do oboru přijetí ulové hypotézy H 0 pade hodota testovacího kritéria, za podmíky, že platí H, tz. pravděpodobost chyby II. druhu, ozačovaé jako β, je β P ( T W H ). (.5) = θ Doplěk pravděpodobosti chyby II. druhu (β) do, tz. - β vyjadřuje pravděpodobost opačého jevu, tj. správého zamítutí testovaé hypotézy (schopost testu odhalit eplatost ulové hypotézy) a azýváme ho síla testu. Při klasickém přístupu k testováí hypotéz je uté zvolit hladiu výzamosti testu α ještě před pokusem, ezávisle a výsledku. Poté vypočteme a základě hodot áhodého výběru hodotu t testové statistiky T a určujeme, zda patří do kritického oboru W. Podle toho určíme, zda staoveou ulovou hypotézu zamítáme ebo ji aopak emůžeme zamítout, tj. apříklad, že rozdíl středích hodot dvou ezávislých áhodých výběrů reprezetujících měřeí ějakého laboratorího parametru u kotrolí a léčeé skupiy osob je statisticky výzamý či ikoliv. Alterativím postupem při rozhodutí o platosti či eplatosti hypotézy je dosažeá hladia výzamosti testu eboli p-hodota (aglicky p-value, sigificace value). Je to ejmeší hladia, při které 5

17 bychom ještě hypotézu H 0 zamítli (viz obrázek.5). P-hodota tedy vyjadřuje ejmeší horí hraici pravděpodobosti počítaé za platosti ulové hypotézy, že dostaeme právě aši realizaci t testové statistiky T ebo realizaci ještě více odporující ulové hypotéze. Hypotézu H 0 zamítáme a hladiě α, právě když je p-hodota meší ež α, čím je tedy p- hodota meší, tím méě důvěryhodá je ulová hypotéza. Obrázek.3: Kritický obor pro oboustraý test H 0 a hladiu výzamosti 0,05 (upraveo dle [6]). N(0,) α = 5% α/ - α α/ 6

18 Obrázek.4: Kritický obor pro jedostraý test H 0 proti H : µ > µ 0 a hladiu výzamosti 0,05 (upraveo dle [6]). N(0,) α = 5% - α α Obrázek.5: Dosažeá hladia výzamosti u jedostraého testu (upraveo dle [7]).* c t T * c = critical value, tj. (-α) kvatil teoretického rozděleí testové statistiky, t = hodota testové statistiky T. 7

19 .3. Obecý postup při testováí statistických hypotéz ) Formulace ulové hypotézy H 0 a alterativí hypotézy H, volba hladiy výzamosti testu α. ) Určeí a výpočet testové statistiky T = T(X, X,..., X ). 3) Vymezeí kritického oboru W pro test hypotézy H 0 proti alterativě a hladiě testu α. 4) Rozhodutí: - pokud T W - pokud T W, potom H 0 zamíteme ve prospěch alterativí hypotézy,, potom H 0 emůžeme zamítout. Alterativě můžeme zjistit p-hodotu testu a pro ízkou p-hodotu (je-li p-hodota meší ež předem staoveé α) zamítáme ulovou hypotézu ve prospěch alterativí hypotézy H a pro vysokou p-hodotu (je-li p-hodota větší ež předem staoveé α) ulovou hypotézu elze zamítout..3. Rozdíl mezi statistickou a léčebou (kliickou) výzamostí Vácha J. [8] defiuje ve svém čláku statisticky výzamý výsledek jako takový výsledek šetřeí (pozorováí, pokusu), o kterém lze výpočtem zjistit, že astává z áhodých příči je s jistou malou pravděpodobostí. Obvykle se v praxi pokládá statisticky výzamý výsledek za skutečý efekt, a v důsledku toho i za výsledek kliicky důležitý, a aopak. Toto jedáí, ale emůžeme vždy považovat za správé. Zvárová [4] uvádí příklad, ve kterém při porováváí krevího tlaku a levé a pravé ruce byl zjiště průměrý rozdíl mm Hg. Zatímco je, díky velkému rozsahu výběru, teto rozdíl vysoce statisticky výzamý, eí výzamý kliicky. Mějme 95% iterval spolehlivosti pro rozdíl středích hodot. Předpokládejme, že překročeím kostaty ε je rozdíl populačích průměrů kliicky výzamý. Pomocí obrázku.6 si ukážeme, jaké možosti mohou astat a a tabulce.4 si rozebereme jaký vliv má daý iterval a statistickou a léčebou výzamost. 8

20 Obrázek.6: Itervaly spolehlivosti (upraveo dle [4]) 0 ε a) b) c) d) e) f) Tabulka.4: Iterpretace itervalů spolehlivosti [4] Variata Statistická výzamost Kliická výzamost a) e možá b) e možá c) ao možá d) ao e e) ao ao f) e e Na obrázku vidíme, že apř. v případě d) se iterval spolehlivosti achází mezi ulou a kostatou ε a zároveň kostatu ε epřekračuje, tudíž rozdíl středích hodot eí kliicky výzamý, ale je statisticky výzamý. Narozdíl od případu e) kde se iterval spolehlivosti achází za kostatou ε, je tedy statisticky i kliicky výzamý..3.3 Výběr správého testu Předpokládejme, že chceme testovat parametrické hypotézy a zkoumaé áhodé veličiy mají ormálí rozděleí. Následující obrázek.7 zázorňuje zjedodušeý ávod, jak při výběru parametrického testu postupovat a zvolit te správý. 9

21 Obrázek.7: Výběr parametrického testu Jsou sledovaé áhodé veličiy ezávislé? ANO NE Z kolika áhodých výběrů vycházím? Použijeme párové testy z jedoho ze dvou z více Který parametr má hypotetickou hodotu? Které ezámé parametry porováváme? viz. ANOVA Průměr µ Rozptyl Průměr µ Rozptyl Záme rozptyl základího souboru? ( ) S ~ χ S S m ~ F, m ANO NE Test o rozptylu F-test X µ 0 ~ N ( 0, ) X µ 0 S ~ t Y m ( µ ) ( ) S + ( m ) S X µ m ( + m ) m + m ~ t + m Z-test t-test jedovýběrový t-test dvouvýběrový.3.4 Některé parametrické testy Jak již bylo zmíěo a začátku kapitoly.3, parametrické testy jsou založey a růzých předpokladech. Jedím z ich je zpravidla to, že je určeo, z jakého rozděleí výběr pochází. Rozděleí pravděpodobosti může být určeo úplě ebo je zámo až a ějaké parametry. V této kapitole představím postupě ěkolik ejčastěji používaých parametrických testů. 0

22 .3.4. Parametrické testy jedovýběrové Na základě jedoho výběrového souboru rozhodujeme, zda ezámý parametr základího souboru je ebo eí rove určité předpokládaé číselé hodotě, či zda je (eí) ezámý parametr větší (meší) ež předpokládaá číselá hodota. Z-test Mějme (X, X,..., X ) áhodý výběr z rozděleí X ~ N(µ, ) s ezámou středí hodotou µ a zámým rozptylem > 0 a předem daé číslo µ 0. Na hladiě výzamosti α chceme testovat hypotézy zázorěé v tabulce.5. Test se provádí pomocí výběrové fukce: která má za platosti µ = µ 0 rozděleí N(0, ), kde (..). X µ 0 T =, (.3.4.) X je výběrový průměr, viz vztah Tabulka.5: Přehled kritických oborů a testovaých hypotéz Nulová hypotéza Alterativí hypotéza Kritický obor W u U H 0 : µ = µ 0 H : µ µ 0 = (, α / u α /, ) H 0 : µ µ 0 H : µ > µ 0 W = u, ) α H 0 : µ µ 0 H : µ < µ 0 W = (, u α Pro zvoleou hladiu výzamosti α určíme kvatily ormovaého ormálího rozděleí u α, které ajdeme ve statistických tabulkách. Jedovýběrový t-test Je-li (X, X,..., X ) áhodý výběr z rozděleí X ~ N(µ, ) s ezámou středí hodotou µ a ezámým rozptylem a µ 0 předem daé číslo, potom lze za testovou statistiku zvolit ásledující výběrovou fukci: X 0 T =, (.3.4.) S µ

23 která má za platosti µ = µ 0 rozděleí t -, kde S je výběrový rozptyl, viz vztah (..5). Následující tabulka.6 zázorňuje testovaé hypotézy a odpovídající kritické obory. Tabulka.6: Přehled kritických oborů a testovaých hypotéz Nulová hypotéza Alterativí hypotéza Kritický obor H 0 : µ = µ 0 H : µ µ W = 0 (, t ; α / U t ; α /, ) H 0 : µ µ 0 H : µ > µ 0 W = t α ;, ) H 0 : µ µ 0 H : µ < µ W = (, t 0 ; α Při odvozováí testového kritéria předpokládáme, že H 0 je správá, tj. do T budeme ve všech případech dosazovat µ = µ 0. Víme, že X je bodovým odhadem µ = E(X) a za platosti H 0 má rozděleí N(µ 0, /). Současě využijeme toho, že ( - )S / má rozděleí χ. Do kritického oboru W pak patří takové hodoty testového kriteria, které svědčí ve prospěch alterativy H. Ve statistických tabulkách ajdeme pro zvoleou hladiu výzamosti α a pro - stupňů volosti kvatily Studetova rozděleí, pomocí ichž určíme kritický obor W (viz tabulka.6). Mezi testy hypotéz o parametrech jedorozměrého ormálího rozděleí patří také test hypotézy o rozptylu, kde testovým kritériem je ásledující výběrová fukce: ( ) S která má za platosti = 0 rozděleí χ hypotézy a odpovídající kritické obory. Z =, (.3.4.3). Tabulka.7 zázorňuje testovaé Tabulka.7: Přehled kritických oborů a testovaých hypotéz Nulová hypotéza Alterativí hypotéza Kritický obor H 0 : H 0 : H 0 : = 0 H : 0 H : 0 H : > < W = ( 0, χ ; α / U χ ; α /, ) 0 W = ;, ) 0 0 W χ α = ( 0, χ ; α V tabulce χ -rozděleí ajdeme pro zvoleou hladiu výzamosti α a - stupňů volosti kritické hodoty, pomocí ichž určíme kritický obor.

24 .3.4. Parametrické testy dvouvýběrové Dvouvýběrové testy ám umožňují porovávat ezámé hodoty parametru mezi dvěma základími soubory.. Dvouvýběrový t-test Nechť je (X, X,..., X ) áhodý výběr z N(µ, ) a (Y, Y,..., Y m ) áhodý výběr z N(µ, ) a dále echť tyto dva výběry jsou a sobě ezávislé. V praxi ověříme předpoklad (ulovou hypotézu) o stejém rozptylu pomocí tzv. F-testu, který uvedu dále. = = Dvouvýběrový t-test se provádí pomocí výběrové fukce (viz [9], straa 9, Věta ) T = Y m ( µ µ ) ( ) S + ( m ) S která má za platosti ulové hypotézy rozděleí t +m-. X m ( + m ), m + m (.3.4.4) Následující tabulka.8 zázorňuje testovaé hypotézy o středích hodotách veliči X, Y a odpovídající kritické obory.. Tabulka.8: Přehled kritických oborů a testovaých hypotéz Nulová hypotéza Alterativí hypotéza Kritický obor H 0 : µ = µ H : µ µ W = (, t + m ; α / U t+ m ; α /, ) H 0 : µ µ H : µ > µ W = t, ) + m ; α H 0 : µ µ H : µ < µ W = (, t + m ; α Hodotu testového kriteria T určujeme za předpokladu, že H 0 je správá, tj. dosazujeme µ - µ = 0. Obdobou úvahou jako u jedovýběrového t-testu odvodíme kritické obory.. F-test shody rozptylů z N(µ, Nechť je (X, X,..., X ) áhodý výběr z N(µ, ) a (Y, Y,..., Y m ) áhodý výběr ) a dále echť tyto dva výběry jsou a sobě ezávislé, 0, 0. Ozačme, resp. m, rozsah áhodého výběru příslušého X, resp. Y a příslušé výběrové rozptyly symboly S resp. S m. 3

25 Test shody rozptylů provedeme pomocí výběrové fukce (viz [0] str.46, Věta 60) S V =, (.3.4.5) S která má rozděleí F -,m-. Formulaci hypotéz a příslušé kritické obory zázorňuje tabulka.9. m Tabulka.9: Přehled kritických oborů a testovaých hypotéz Nulová hypotéza Alterativí hypotéza Kritický obor H 0 : H 0 : H 0 : = H : H : H : > < W = ( 0, F, m ; α / U F, m ; α /, ) W = F, m ; α, ) W = ( 0, F, m ; α Ozačme F α-kvatil F-rozděleí o (ν,τ ) stupích volosti. Pomocí této hodoty, ν, τ ; α kterou ajdeme ve statistických tabulkách (apř. [9], str ), určíme kritický obor. Předpokládáme, že je ulová hypotéza správá, tz. při určováí hodoty testového kritéria dosazujeme =. V doposud zmíěých testech předpokládáme ezávislost zkoumaých áhodých veliči (jedá se o epárové testy), ěkdy ale teto předpoklad eí splě. Jestliže jsou tedy zkoumaé áhodé veličiy a sobě závislé použijeme pro testováí test párový. Například, jestliže sledujeme účiost ějakého léku a jedé skupiě pacietů, je aše pozorováí tvořeo dvojicí údajů, které byly aměřey a stejých osobách (stavy pacietů před léčbou a po léčbě). Pro otestováí můžeme použít párový t-test. Ozačme Y, Z sledovaé statistické zaky. Ve zmíěé situaci je logické uvažovat jejich rozdíl X = Y Z. Je-li možo předpokládat, že X ~ N(µ, ), lze testovat apříklad hypotézu H 0 : µ = EY EZ = 0 proti H : µ 0, (.3.4.6) tj., že podáí léku emělo vliv a středí hodotu sledovaého zaku (stav pacieta). Uvedeou hypotézu ověříme jedovýběrovým t-testem viz vztah (.3.4.), který aplikujeme a rozdíly párových hodot. 4

26 Parametrické testy k - výběrové. Testy o shodě středích hodot (průměrů) Nyí mějme k dispozici k > ezávislých áhodých výběrů z ormálích rozděleí se stejým rozptylem, tj. Y, Y,..., Y ~ N(µ, ), Y, Y,..., Y ~ N(µ, ), Y k, Y k,...,... Y k ~ N(µ k k, ). Na hladiě výzamosti α chceme testovat ulovou hypotézu, která má tvar H 0 : µ = µ = = µ k proti alterativě, která tvrdí, že alespoň dvě středí hodoty se od sebe liší. K ověřováí středích hodot a základě více ež dvou výběrů je při statistických aalýzách ejpoužívaější metodou tzv. ANOVA (aalysis of variace, aalýza rozptylu), kterou vytvořil ve 30. letech 0. století R. A. Fisher. Výše popsaý model se ozačuje jako model aalýzy rozptylu jedoduchého tříděí, kdy se předpokládá, že zkoumaý kvatitativí statistický zak je ovlivňová pouze jediým faktorem A, který se sleduje a ěkolika jeho úrovích a je uspořádaý do tolika skupi (tříd), a kolika úrovích teto faktor sledujeme. V tabulce.0 si ukážeme pricip tříděí pozorovaých hodot. Tabulka.0: Pricip tříděí hodot Skupia Pozorovaé Součet Rozsah hodoty hodot Průměr Y, Y,..., Y Y. Y. Y, Y,..., Y Y. Y i Y i, Y i,..., Y i i i Y i. Y i k Y k, Y k,..., Y k k k Y k. Y k. Pro rozsahy výběrů platí, že jejich součet je rove, tj. V případě jedoduchého tříděí máme vlastě ásledující matematický model: k i= i =. 5

27 Yij = µ + α + ε, ε ~ N(0, ), i ij ij,..., k, i = j =,...,, (.3.4.7) i kde Y ij je j-té pozorováí z i-té skupiy, α i je efekt (účiek) faktoru A v i-tém výběru, µ je společá středí hodota a ε ij jsou ezávislé áhodé veličiy vyjadřující blíže especifikovaé áhodé chyby, jimiž je každé měřeí zatížeo. Za předpokladu platosti ulové hypotézy, kterou lze přepsat ve tvaru H 0 : α = α =... = α k = 0 se model změí a Yij = µ + ε, ε ~ N(0, ), ij ij,..., k, i = j =,...,. (.3.4.8) i Výpočty pro aalýzu rozptylu uspořádáme do tzv. tabulky aalýzy rozptylu (viz tabulka.) Tabulka.: Tabulka aalýzy rozptylu Zdroj variability skupiy Stupě Součet čtverců Podíl volosti S = S S f A = k - S A / f A k i reziduálí Se = ( Yij Yi ) A i= j= k i celkový ST = ( Yij Y ) i= j= T e. f e = - k S e / f e.. f T = - F A Testovací kritérium ST Se = k Se k S = S A e k k Odhadem středích hodot µ i jsou průměry i Y i. = Yij, (.3.4.9) i j= a odhadem společé středí hodoty je celkový průměr Y.. k i k = Yij = iyi. (.3.4.0) i= j= i= Za platosti H 0 : µ = µ = = µ k má testová statistika F A rozděleí F k-, k. Nulovou hypotézu tedy zamíteme a hladiě α, jestliže F A F k-, k; α. V případě, že je sledovaý statistický zak ovlivě dvěma faktory, hovoříme o tzv. aalýze rozptylu dvojého tříděí, u více jak dvou faktorů se jedá o vícefaktorový model aalýzy rozptylu (postupy zpracováí pro tyto případy můžete ajít apř. v publikaci J. Aděla [9], str ) Položme si yí otázku, proč se používá test ANOVA a e ěkolikeré porováváí dvojic áhodých výběrů. Jaká je tedy pravděpodobost chyby prvího druhu (tj. 6

28 zamítáme-li ulovou hypotézu, když ve skutečosti platí) pro případ testu rovosti středích hodot více ež dvou áhodých výběrů? Jak jsme si již uvedli, máme k dispozici k ezávislých áhodých výběrů Y i, Y i,..., Y ii z ormálího rozděleí se středí hodotou µ i a stejým rozptylem, i=,..., k a testujeme hypotézu H 0 : µ = µ =...= µ k. Abychom dosáhli hladiy výzamosti α je správé použít test ANOVA. Pokud bychom použili dvojice dvouvýběrových testů, pak bychom museli provést celkem k (k - )/ testů, každý s hladiou výzamosti (pravděpodobostí chyby I. druhu) α: hypotézu o rovosti středích hodot všech k výběrů v tomto případě zamítáme, jestliže zamítáme ulovou hypotézu o rovosti středích hodot alespoň v jedom dvouvýběrovém testu hypotézy H 0 : µ i = µ j, i j, hladiu výzamosti α tedy spočítáme jako šaci, že alespoň v jedom dvouvýběrovém testu uděláme chybu I. druhu, tj. - pravděpodobost opačého jevu (pravděpodobost, že hypotéza platí a my ji v žádém dvouvýběrovém testu ezamíteme): - ( - α) k(k-)/. V tabulce. vidíme, že s rostoucím počtem výběrů roste i pravděpodobost chyby I. druhu. Tabulka.: Hladia výzamosti α u ásobých porováí počet výběrů (k) α = 0.05 α = 0.0 0,05 0,0 3 0,465 0, , , ,4063 0, , , Mohoásobá porováváí Pokud zamíteme a hladiě α hypotézu o rovosti středích hodot, potom ám aalýza rozptylu pouze říká, že středí hodoty ejsou stejé. Je třeba a téže hladiě provést další aalýzu, abychom zjistili, které výběry se od sebe svými středími hodotami liší. Rozhodujeme tedy o platosti H 0 : µ i = µ j proti alterativě H : µ i µ j pro i-tý j-tý výběr (i, j =,, k, i j). Pro řešeí tohoto problému mohoásobého porováváí uvedu dvě ejužívaější metody - Tukeyho metodu a Scheffého metodu. 7

29 Tukeyho metoda Tukeyho metoda se používá v případě tzv. vyvážeého tříděí, což zameá, že všechy výběry mají stejý rozsah p = = = k. Hypotézu o rovosti středích hodot µ i a µ j zamíteme a hladiě výzamosti α, jestliže platí Y i. S Y j. > qk, k; α, (.3.4.) p přičemž hodoty q k,-k;-α jsou kvatily tzv. studetizovaého rozpětí, které ajdeme ve statistických tabulkách (apř. [5] str.3, 3). Scheffého metoda Scheffého metoda umožňuje porovávat rozdíly mezi středími hodotami jak u vyvážeého, tak u evyvážeého tříděí (tj. výběry mají růzý rozsah). Hypotézu o rovosti středích hodot µ i a µ j zamíteme a hladiě výzamosti α, pokud platí ( k ) S ( ) + F, Y (.3.4.) i. Y j. > i j k, k; α kde s = S e k je estraým odhadem parametru a veličia F k-,-k;-α je kvatil F-rozděleí. 3. Testy rovosti rozptylů Jelikož se jedá o jede z předpokladů užití metody ANOVA testujeme hypotézu, že všech k výběrů pochází z ormálě rozděleých základích souborů majících stejý rozptyl, tz. H 0 : = = =, proti alterativě, která tvrdí, že alespoň jeda k rovost eplatí. Pro řešeí tohoto problému se používá Bartlettův test ([9], str. 55) ebo také Leveeův test..3.5 Některé eparametrické testy Neparametrické metody byly vypracováy pro testováí výběrů poměrě malých rozsahů, které pocházejí z výrazě eormálích základích souborů. Tyto metody obecě epředpokládají kokrétí typ rozděleí, ale mohou klást určité požadavky (apř. že distribučí fukce základího souboru je spojitá). 8

30 Neparametrické metody jsou prováděy a základě zalosti pořadí hodot. Mějme dáa růzá reálá čísla x,, x N. Pořadím R i čísla x i azýváme počet těch čísel x,, x N, která jsou meší ebo rova číslu x i. Tabulka.3 zázorňuje přiřazeí pořadí vzájemě růzým hodotám. Tabulka.3: Přiřazeí pořadí vzájemě růzým hodotám Vzestupě upořádaé hodoty x i Pořadí R i Někdy se ale stae, že hodoty x i ejsou růzé, ale ěkteré z ich jsou si rovy, potom vytvářejí tzv. shody. V tom případě se shodým hodotám přiřazuje průměré pořadí odpovídající takové skupiě Neparametrické testy (pořadové) Neparametrické testy, které pracují s pořadím hodot áhodé veličiy v áhodém výběru, jsou tzv. pořadové eparametrické testy. Mezi ejzámější patří tzv. jedovýběrový a dvouvýběrový Wilcoxoův test (jsou eparametrickou obdobou jedovýběrového a dvouvýběrového t-testu) a Kruskalův-Wallisův test.. Jedovýběrový Wilcoxoův test Nechť X,, X je áhodý výběr ze spojitého rozděleí s distribučí fukcí F(x). Chceme testovat ulovou hypotézu, že F je symetrická kolem uly v tom smyslu, že platí F(x) = F(-x), - < x <. (.3.5.) Seřaďme X,, X do rostoucí poslouposti podle jejich absolutí hodoty, tj. X () < X () < < X (). (.3.5.) Předpokládejme, že R je pořadí X i při uspořádáí (.3.5.). Nyí zaveďme veličiy + i S + = X i + R i 0, + S = R i. (.3.5.3) < 0 Přitom platí S + + S - = ( + )/, což můžeme užít pro kotrolu. Hypotéza se zamítá v případě, že je číslo mi(s +, S - ) meší ebo rovo tabelovaé kritické hodotě, kterou alezeme ve statistických tabulkách (apř. [9], str. 334). V případě velkého rozsahu (uvádí se, že postačí již 0) lze použít toho, že za platosti ulové hypotézy má veličia X i 9

31 + S ( + ) U = 4 (.3.5.4) ( + )( + ) 4 asymptoticky rozděleí N(0, ). V případě, že U u α/ ulovou hypotézu a hladiě výzamosti α zamítáme (podmíka platí u oboustraého testu).. Dvouvýběrový Wilcoxoův test Nechť X,, X m a Y,, Y jsou dva ezávislé áhodé výběry ze dvou spojitých rozděleí. Chceme testovat ulovou hypotézu, že distribučí fukce obou rozděleí jsou totožé. Všech m + výběrových hodot X,, X m, Y,, Y uspořádáme vzestupě podle velikosti. Zjistíme součet pořadí hodot X,, X m a ozačíme ho T. Obdobě T je součet pořadí hodot Y,, Y. Vypočteme U m( m + ) ( + ) = m +, U = m + T. (.3.5.5) T Přitom platí U + U = m. Pokud mi(u, U ) je meší ebo rovo kritické hodotě uvedeé ve statistických tabulkách (apř. [9], str.335, 336, v těchto tabulkách je pro stručost psáo místo mi(m, ) a m místo max(m, )). V případě, že jsou hodoty m a velké, vypočteme veličiu U m U 0 =, (.3.5.6) m ( m + + ) která má za platosti ulové hypotézy asymptoticky rozděleí N(0, ). V případě, že U 0 u -α/ ulovou hypotézu zamíteme a hladiě asymptoticky rové α. Tím je popsá oboustraý test. 3. Kruskalův - Wallisův test Kruskalův-Wallisův test je eparametrickou obdobou aalýzy rozptylu jedoduchého tříděí. Teto test slouží k ověřeí ulové hypotézy, že k > ezávislých áhodých výběrů o rozsazích,,, k pochází z jedoho základího souboru (tj. ze stejého rozděleí). Ozačme = + + k. Předpokládejme, že každý teto výběr pochází z ějakého rozděleí se spojitou distribučí fukcí F i (x), i =,,, k. Chceme testovat hypotézu, že všechy výběry pocházejí ze stejého rozděleí, tedy 30

32 H 0 : F (x) = F (x) = = F k (x) pro x. (.3.5.7) Všech prvků z k výběrů se seřadí do rostoucí poslouposti a určí se pořadí každého prvku. Součet pořadí těch prvků, které patří do i-tého výběru (i =,,, k) ozačíme T i, protože musí platit T T k = ( + )/. Teto vztah můžeme použít pro kotrolu, zda jsou T i vypočtea správě. Za platosti ulové hypotézy má pak veličia k Ti Q = ( + ) i= i 3 ( + ) (.3.5.8) při i asymptoticky χ rozděleí o k stupích volosti. Nulovou hypotézu a hladiě výzamosti α zamítáme, je-li χ k ; α Q. V případě, že všech k výběrů má stejý rozsah, tz. platí-li = = = k = N, můžeme Kruskalův - Wallisův test doplit Neméyiho metodou mohoásobého srováváí ([9], str. 3) Testy dobré shody Testy dobré shody umožňují srovávat empirické (výběrové) rozděleí s jistým rozděleím teoretickým. K ejběžějším testům dobré shody patří zejméa χ test dobré shody a Kolmogorov-Smirovův test ([5], str.0-3). 3

33 .4 Techiky k zamezeí vychýleí Vychýleí (systematická chyba, bias) je výraz, který se v rámci kliického hodoceí, a ve statistice vůbec, vyskytuje velmi často. Vychýleí je cokoliv, co chybým způsobem ovlivňuje závěry a zkresluje porováí léčebých skupi (rame) kliického hodoceí. Může také způsobit úplé zehodoceí výsledků studie. Tato systematická chyba vziká při sběru dat, jejich kotrole, aalýze, iterpretaci či publikaci a vede k závěrům systematicky se lišícím od skutečosti. Proto je uté elimiovat odstraitelé zdroje vychýleí, idetifikovat všechy poteciálí zdroje a ukázat, že jejich vliv ehraje důležitou roli. Existují růzé techiky, pomocí kterých se dá předcházet závažým vychýleím. Mezi ejdůležitější patří radomizace a zaslepeí. V publikaci Cliical epidemiology ad biostatistics [] je uvede příklad, a kterém lze ilustrovat vztah mezi biasem a áhodostí (chace), viz obrázek.8, kdy byl měře diastolický kreví tlak dvěma metodami: metodou (A), tj. itra-arteriálí kaylou (přesá a objektiví metoda, poskytující evychýleé výsledky) a metodou (B) sphygmomaometrem (toometr elektroický ebo mechaický přístroj a měřeí krevího tlaku s mažetou). Obrázek.8: Vztah mezi biasem a áhodostí Na obrázku vidíme, že hodoty aměřeé metodou (B) jsou systematicky posuuty (bias) vlivem špaté velikosti mažety ebo sluchovým deficitem vyšetřující osoby, a dále jsou rovoměrě rozptýley vlevo i vpravo kolem předpokládaé hodoty (áhodá variabilita). 3

34 .4. Zaslepeí Zaslepeí (blidig ebo maskig, oba termíy mají totožý výzam) zajišťuje, aby byly po zahájeí léčby odstraěy ežádoucí vlivy, které by působily růzě v růzých léčebých skupiách, arozdíl od radomizace, která dbá a to, aby před zahájeím léčby mezi léčebými skupiami ebyly žádé výzamé rozdíly. Cílem zaslepeí je utajit zalost typu léčby. V kliickém hodoceí hovoříme o zaslepeí tehdy, je-li cílem experimetu srováí dvou ebo více léčivých přípravků ebo aktiví látky a placeba, a kdy v zájmu objektivího zhodoceí jejich účiosti a bezpečosti je subjekt hodoceí (ebo i další účastíci studie) eschope rozlišit, který ze srovávaých přípravků je apliková. Je tedy důležité dbát a to, aby podávaé placebo bylo od zkoušeého léčiva erozlišitelé co do vzhledu, způsobu aplikace, chuti, velikosti, zápachu či hmotosti. Existuje ěkolik způsobů zaslepeí: Jedoduché zaslepeí (sigle blidig) - hovoříme o ěm tehdy, je-li zaslepe studijí subjekt, a to buď subjekt hodoceí (paciet) ebo ivestigátor (zkoušející lékař). Dvojité zaslepeí (double blidig) - je široce užívaý termí a používá se pro případ zaslepeí, jak subjektu hodoceí, tak i ivestigátora. Trojité zaslepeí (triple blidig) - používá se v případě, že je kromě subjektů hodoceí a ivestigátorů zaslepe rověž persoál spravující data studie. Čtyřásobé zaslepeí (quadruple blidig) se používá, pokud jsou zaslepei všichi čleové týmu. Zaslepeí považujeme za zásadí prvek v desigu kliických studií zvyšující objektivost a validitu získaých dat, v ěkterých případech je však samozřejmě erealizovatelé (apř. srováí chirurgické léčby s léčbou je medikametózí). 33

35 .4. Radomizace Radomizace je proces, který se a základě předem určeého pláu, provádí formou áhodého (ebo pseudoáhodého) rozdělováí subjektů hodoceí do dvou ebo více léčebých skupi srovávaých v rámci kliického hodoceí. Zlatým stadardem je des použití radomizace především při prováděí srovávacích kliických studií Fáze III (popis jedotlivých fází kliického hodoceí viz [], [3]), tedy v projektech bezprostředě předcházejících registraci ového léčivého přípravku. Hlavím cílem radomizace je zamezit subjektivímu a selektivímu zařazováí subjektů hodoceí do jedotlivých léčebých skupi (rame studie). Dále také zajišťuje požadovaý počet subjektů ve srovávaých rameech, umožňuje rovoměré rozložeí progosticky výzamých faktorů (souběžá léčba, oemocěí atd.) i zavádějících faktorů (cofouders). Jak je uvedeo v publikaci [] můžeme ejčastěji používaé radomizačí techiky podle vhodosti jejich použití rozdělit a skupiu techik epřípustých, méě vhodých a doporučeých. Nepřípusté radomizačí techiky - často používaé v miulosti, patří mezi ě apříklad radomizace podle pořadového čísla vstupu do studie, podle iiciál pacieta ebo také radomizace a základě data arozeí ebo data vstupu do studie. Tyto techiky jsou evhodé především proto, že v případě ezaslepeí pacieta ai zkoušejícího lékaře může experimetátor ovlivit zařazeí určitého subjektu do kokrétí léčebé skupiy, protože ještě před podpisem iformovaého souhlasu ví, do jaké léčebé skupiy by byl paciet zařaze, a proto a základě této zalosti emusí pacietovi účast v daém experimetu abídout. V případě zaslepeých studií je evýhodou těchto techik, že eumožňují vytvořit skupiy pacietů s homogeě rozložeými progostickými faktory ai požadovaý poměr počtu subjektů v léčebých skupiách. Méě vhodé radomizačí techiky patří sem tzv. kompletí radomizace, kdy se rozhoduje o přiřazeí pacieta do kokrétího ramee studie pouze áhodě (apř. a základě hodu micí). Tato techika se v současosti příliš epoužívá a to hlavě z důvodu rizika evyvážeého počtu pacietů v jedotlivých rameech a také eí zajištěa kotrola distribuce progostických faktorů mezi ramey Doporučovaé radomizačí techiky tyto techiky se používají v současosti, patří sem především stratifikovaá permutačí bloková radomizace, která lépe vyhovuje požadavku utosti zajištěí kotroly distribuce progostických faktorů 34

36 v jedotlivých léčebých skupiách. Tyto faktory mohou u kokrétího subjektu zásadě ovlivit účiost a bezpečost studijí léčby (apř. věk, pohlaví, stadium oemocěí, amestická data, souběžá léčba aj.). Pro zajištěí srovatelosti porovávaých rame kliického hodoceí je proto zásadí možost kotroly rovoměrého rozložeí progostických faktorů. U stratifikovaé radomizace jsou popsáy všechy teoreticky možé kombiace těchto faktorů u kokrétích jediců, pro tyto kombiace se používá termí strata (tedy jedo stratum mohou představovat apř. žey mladší 50 let s kliickým stadiem I). Radomizace se poté provede v rámci všech těchto strat, což zajišťuje, že ve všech léčebých skupiách jsou rovoměrě zastoupei pacieti s časým a pokročilým stadiem, že mezi imi budou srovatelě zastoupey všechy věkové skupiy a zároveň mezi imi bude stejý podíl mužů a že..5 Uspořádáí (desig) kliického hodoceí Následující obrázek.9 zázorňuje kompletě áhodý ávrh studie (Completely radom desig), ve kterém se ekladou žádá omezeí a radomizaci zařazeí subjektů do skupi. Obrázek.9: Kompletě áhodý ávrh studie (upraveo dle []) Cílová populace Zkoumaá populace (vzorek populace) Účastíci (dobrovolíci) Nezúčastěé osoby T R C R = áhodé zařazeí do skupi; T = testovaá skupia; C = kotrolí skupia. 35

37 Obrázek.0 popisuje radomizovaý blokový ávrh studie (Radomized block desig), ve kterém jsou subjekty ejdříve stratifikováy do bloků podle struktury zavádějících faktorů (apř. věku ebo závažosti oemocěí) ebo výchozí hodoty závisle proměé a poté jsou áhodě rozděley a testovaou a kotrolí skupiu. Obrázek.0: Radomizovaý blokový ávrh studie (upraveo dle []) Cílová populace Zkoumaá populace (vzorek populace) Účastíci (dobrovolíci) Nezúčastěé osoby Stratifikace (rozvrstveí) R = áhodé zařazeí do skupi; T = testovaá skupia; C = kotrolí skupia. Věk: Blok Blok Blok 3 >55 R R R T C T C T C Uspořádáí kliického hodoceí: Paralelí uspořádáí - subjekty hodoceí jsou radomizovaě zařazei do jedotlivých léčebých skupi s odlišým způsobem léčby, která se v průběhu celého kliického hodoceí eměí. Léčebé skupiy jsou ejméě dvě, v tomto případě je jeda testovaá (apř. skupia léčeá aktiví léčbou, kdy se zkoumá léčivý přípravek) a 36

38 druhá je kotrolí (skupia placebová). V případě existece více léčebých skupi může být příkladem kliické hodoceí s ěkolika skupiami léčeými růzými dávkami stejého léčivého přípravku. Cross-over uspořádáí (zkřížeé uspořádáí) - zde ejsou hodoceé subjekty radomizováy do jedotlivých léčebých skupi, ale do sekvecí léčebých period. Při tomto uspořádáí podstoupí všechy subjekty hodoceí veškeré srovávaé léčby. V průběhu kliického hodoceí si subjekty v jedotlivých rameech zkřížeě měí léčbu (placebo, aktiví komparátor). Faktoriálí uspořádáí - umožňuje zkoumat účiek více léků současě. Při tomto uspořádáí se v léčebých skupiách systematicky kombiují zkoumaé léčebé postupy, což zameá, že ěkteré skupiy dostávají více ež jede lék, tím je umožěo testováí účiku více léků současě, bez zvýšeí ároků a počet zařazeých pacietů. 37

39 Důležité části statistického výzkumu V této kapitole si ejdříve probereme hlaví problémy vzikající při aplikaci statistiky, které se vyskytují a růzých úrovích vedeí lékařského výzkumu, ásledovaým shrutím důležitých statistických chyb, potíží a ástrah, tak, aby se jim dalo předejít.. Návrh/desig studie Nejdůležitější a přitom sad ejvíce opomíjeou částí jakéhokoliv výzkumu je pláováí a desig. Řádý a úplý plá studie je určitě základem pro úspěšý zdravotický výzkum. Chyby a omyly objevující se ve fázi pláováí výzkumu mohou mít obrovský egativí dopad a hodotu a spolehlivost obdržeých výsledků, protože přímo ovlivňují všecha další stádia výzkumu. V prví řadě je důležité, aby byly při pláováí výzkumého projektu primárě přesě formulováy cíle studie a účel výzkumu, staovey všechy sledovaé výstupy (sledovaé parametry, výstupí proměé) a rověž koec studie jak ve výchozím, tak i v závěrečém protokolu výzkumé práce. Při vytvářeí přesé formulace cílů výzkumu je vhodé zahájit spolupráci lékaře a erudovaého statistika již a samém počátku pláováí a ávrhu výzkumého projektu. Statistik je ejprve obezáme s ejdůležitějšími aspekty problému z lékařské stráky a lékař musí získat základí statistické zalosti. Také by měly být výslově zmíěy a specifikováy zkoumaé statistické a vědecké hypotézy, zvláště pokud ejsou evidetí či pokud se zkoumá více ež jeda hypotéza. V případě, že eexistují předem specifikovaé zkoumaé hypotézy, měl by být průzkumý charakter práce přiměřeě avrže. Zásadí chybou je vytvářet hypotézy až podle druhu ashromážděých dat a a těchto stejých datech je prověřovat. Pro kvalití statistickou výzkumou práci je aprosto zásadí explicitě staovit velikost efektu, provést odhad velikosti souboru (výběru) a provést vhodý výpočet statistické síly testu již ve fázi pláováí, tak, aby bylo zajištěo, že studie bude provedea s dostatečou statistickou silou k detekováí léčebého efektu a základě pozorováí, což je v přímé souvislosti s odstraěím ebo přiejmeším omezeím možých chyb II. druhu. V protokolu studie by měla být vždy uvedea skutečá velikost výběru, spolu se zázamem o evetuálím odstoupeí (vypadutí) subjektu ze studie v jakékoliv její fázi včetě uvedeí důvodu vypadutí/odstoupeí. 38