Farmakogenetika ALEŠ TOMEK NEUROLOGICKÁ KLINIKA UK 2.LF A FN MOTOL LABORATOŘ MOLEKULÁRNÍ DIAGNOSTIKY, OKBHI, NEMOCNICE NA HOMOLCE

HTML
DOWNLOAD

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Farmakogenetika ALEŠ TOMEK NEUROLOGICKÁ KLINIKA UK 2.LF A FN MOTOL LABORATOŘ MOLEKULÁRNÍ DIAGNOSTIKY, OKBHI, NEMOCNICE NA HOMOLCE"

Patrik Pospíšil
před 6 lety
Počet zobrazení:

1 Farmakogenetika antitrombotik ALEŠ TOMEK NEUROLOGICKÁ KLINIKA UK 2.LF A FN MOTOL LABORATOŘ MOLEKULÁRNÍ DIAGNOSTIKY, OKBHI,,, NEMOCNICE NA HOMOLCE

2 100% Clopidogrel a genetika PON-1 2%!! Simon T et al. N Engl J Med 2009;360: Bouman HJ et al. Nat Med Mega JL et al. NEJM 2009; 360:

3 Genetic Effects on Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Responses to Clopidogrel Relevantní izoenzym CYP? 2C19 Mega J et al. N Engl J Med 2009;360:

4 CYP 2C19 *2 2C19-45% 2-oxo-clopidogrelu a 21% aktivního metabolitu CYP2C19 *2/*1-20%, CYP2C19 *2/*2 2,5% NÚ selhání terapie recidiva IM, CMP, trombóza stentu PM silná asociace, IM dostatečná asociace PM nižší riziko krvácivých komplikací

5 2C19 a klinické studie Studie Pts./z Prům. ů Sledová Outcom OE HOM OE *1/*1 HR toho HET, HOM věk ní e events celkem *2/*2, HET *1/*2 WT prim. Endpoin t pro *2 Simon 2009 FAST-MI Mega 2009 TRITON- TIMI ,5 1 rok 288 (294) ,98 (2208 (21,5%) (13,3%) 95%, +*3-5) CI1,1-3, (27,1%) Trenk (30,7%) 9 59 AFIJI (28%) 60,1 15 měsíců (12,1%) 83 (8%) 1,53 95%, CI 1,07-2,19 66,4 1 rok 24 5 (2%) 19 (3,4%) - Collet ,1 1,07 roku 26 15( (12%) 11 (6,6%) 3,69 CLOP exposure 95%, CI 1,69-8,05

6 CYP 2C19 *19 CYP 2C19 *19 23% populace, 5% *17/*17 Rapid metabolizers vyšší efekt CLOP 1542 pts. (wt/wt 902, *17/wt 546, *17/*17 76) 600mg CLOP load následně 75mg CLOP + 100mgASA EP - krvácivé komplikace/30 dní *17 nosič OR = 1,8 (CI 95%, 1,03 3,14, p = 0,01) *17/*17 OR = 3,27 (CI 95%, 1,33 až 8,10) Sibbing D et al. Circulation. 2010;121:

7 Klinická praxe a CYP 2C19? Rizikový ik faktor se solidními i důkazy Solidní průkaz vs. agregometrie Chybí zatím EBM ověřený výstup do praxe FDA, AHA* Zvýšená vigilance u rizikových Zvýšená/snížená dávka CLOP Náhrada CLOP za jiná léčiva (ASA/DIP, ticlopidine x prasugrel x ticagrelor?) Důsledná a opakovaná kontrola efektivity Roden DM, Shuldiner AR. Circulation. 2010;122:

8 Zvýšená dávka CLOP I. CURRENT-OASIS 7* ACS pts. randomizováno na 75 nebo 150mg v prvním týdnu po 300/600mg loadu, následně pak 75mg 30 dní 600/150mg HR=0,94 (0,83-1,06, p=0,3) pro PE (CVD, MI, Stroke) HR=1,24 4( (1,05-1,46),4 pro major bleeding *NEJM 2010; 363: Mehta SR et al. Lancet 2011;376:1233

9 Zvýšená dávka CLOP II. GRAVITAS** 2214 pts. se zvýšenou PLT reaktivitou ( 230 PRU, VerifyNow) léčení CLOP h post-pci randomizování na 75 x 150mg po dobu 6 měsíců PE -2.3% obě skupiny, ns. GIFT $ OR zvýšené PLT reaktivity (VerifyNow >230 PRU) po 30D pro *2/*2 150mg OR=11.20 ( ) 75mg OR = ( ) **Price MJ et al. JAMA 2011; 305: $ theheart.org, APRIL 5, 2011.

10 Úvod ddo farmakogenetiky warfarinu

11 Příčiny variability denní dávky Strava, metabolizmus, lékové interakce, stav koagulace VKORC1 GENETICKÉ 50-65% variability NEGENETICKÉ 40-50% variability Věk, pohlaví, váha a výška CYP 4F2, ApoE GGCX, EPHX1? CYP 2C9 Compliance? 40% pacientů (>20% vynechání, >10% dávek navíc)

12 Geny s vlivem na dávku warfarinu Wadelius M et al. Hum Genet (2007) 121:23 34

13 Zjednodušená FG warfarinu Biotransformace CYP450 2C9 Cílový enzym VKORC1 II, VII, IX, X, prot.c a S Glutamáty nejsou karboxylovány Hall AM et al. Heart 2005;91: hydroxy-3-[(1RS)-3-oxo-1-fenylbutyl]kumarín

14 Cytochrom P450 2C9 Wild type = CYP2C9*1 80% bílé populace* CYP2C9*2 Intermediální metabolizéři 12% bílé populace * 17% redukce dávky 10q24, 9 exonů Williams et al. Nature 2003; 424, CYP2C9*3 Pomalí metabolizéři 8% bílé populace * 37% redukce dávky *Sanderson et al. Genet Med 2005; 7:97. **Gage F, Lesko L. J ThrombThrombolysis :45-51.

15 Vitamine K-epoxid reductase subunit 1 (VKORC1) 16p11, 3 exony Skupiny haplotypů Nízká dávka (AA) 2,7 ±0,2mg 13% Průměrná dávka (AB) 4,9 ±0,2mg 47% Vysoká dávka (BB) 6,22 ±0,3mg 40% Rieder M et al. N Engl J Med 2005;352:2285, Int.W. PG Consortium, Engl J Med 2009;360:

16 Genetická výbava = 4 kopie genů pro warfarin 2 x kopie CYP2C9 2 x kopie VKORC1

17 18 kombinací CYP2C9 a VKORC1 2 VA 3 VA 4 VA 0 VA 1 VA 3/3 HOM 2/3 HOM 2/2 HOM 3/3 HET 2/3 HET 2/2 HET 1/3 HOM 1/2 HOM 3/3 WT 2/3 WT 2/2 WT 1/3 HET 1/2 HET 1/1 HOM 1/3 WT 1/2 WT 1/1 HET 1/1 WT Data 295 pacientů

18 nebo 5skupin dle počtu VA 3 VA 2 VA 1 VA 0VA Data 295 pacientů vyšetřených v naší laboratoři

19 Variantní alely a dávkování Nížší dávka warfarinu Vyšší podíl času nad terapeutickým rozmezím Delší čas do stabilizace denní dávky

20 Variace v denní dávce dle genotypu 7 6,63 p< 0, ,54 5,81 5 Bez krvácení krvácení 4 3,92 3, , VA 1 VA 2 VA 3 VA

21 Variantní alely a riziko krvácení Nižší % TTR (čas v terapeutickém ti rozmezí) Zvýšení rizika INR nad 3 Zvýšené riziko krvácení v úvodní fázi léčby *3 HR adj 3.18 (95% CI: 1.30, 7.78) Meckley LM et al. ThrombHaemost 2008;100: *2 RR 1.91 ( ); *3 RR 1.77 ( ) Sanderson S et al. Genet Med 2005; 7: *3 HR, 2.39; 95% CI, Higashi MK et al. JAMA 2002;287:

22 Možnosti využití farmakogenetiku v praxi 1) Zahájení léčby warfarinem = výpočet č denní dávky 2) Stanovení rizika komplikací léčby již léčených pacientů = stratifikace intenzity vedení léčby (frekvence kontrol INR) nebo přehodnocení volby warfarinu

23 1. Aplikace FG = výpočet dávky

24 Tradiční dávkovací schéma První 3 dny 10mg 35% pacientů INR>3.0 Dle INR 1. a 2. den 10mg, pak dle denních kontrol (INR 4.den 30% pod 2,0, 6% nad 3,0) * Srovnání 5mg x 10mg loadovací dávky 83% 10mg pacientů mělo INR den, oproti 46% v 5mg skupině (P < 0.001) ** *Fennerty et al. Br Med J 1984; 288(6426): **Kovacs et al. Arch Intern Med 2003; 138:714

25 Farmakogenetická dávkovací schémata 1) Predikční modely pracující s daty před zahájením terapie (genotyp + definované negenetické faktory) Carlquist JF et al. J Thromb Thrombolysis 2006; 22(3): Anderson JL et al. Circulation 2007; 116(22): Gage BF et al. Thromb Haemost. 2004; 91(1): Gage BF et al. Clin Pharmacol Ther 2008; 84(3): Sconce EA et al. Blood. 2005;106(7): Wadelius M et al. Hum Genet, 2007; 121: ) Predikční model používaný po iniciaci léčby (genotyp + definované negenetické faktory + INR 3. den terapie = odstraní částečně vliv nedefinovaných genetických faktorů) Millican EA et al. Blood, 2007; 110:

26 Příklady FG algoritmů Sconce et al.: D = 0,628 0,0135(age) 0,24(2C9*2) (age) 0 24(2C9*2) 0,37(2C9*3) 0,241(VKORC1)+0,0162(height) Carlquist et al.: estimated weekly dose = expe [ *1*1(0) + *1*2(0.197) + *1*3(0.360) + *2*3(0.947) + *2*2(0.265) + *3*3(1.892) + Vk- CT(0.304)+ Vk-TT(0.569) + Vk-CC(0) + age(0.009) + male sex(0.094) + female sex(0) + weight in kg(0.003)] Millican et al. Exp[ x ln(inr3) x 1st warfarin dose x 2nd warfarin dose x ln(ebl) x ln(inr3) x CYP2C9* x CYP2C9* x Smokes x VKORC x Target INR]

27 Váha jednotlivých faktorů pro výpočet IWPGC, NEJM 2009, 360:

28 Study Genes Nongenetic factors Gage et al 2004 CYP2C9 Age, race, sex, BSA, drugs Coef. of determination (R 2 ) Pts. (R 2 ) Validisation 39% 369 Retrospective Gage et al 2008 Sconce et al 2005 Carlquist et al 2006 CYP2C9, VKORC1 CYP2C9, VKORC1 CYP2C9, VKORC1 Age, race, sex, BSA, drugs, smoking, DVT, PE 57% běloši 1015 Prospective 31% černoši Nonrandomized d 292 pts. (R 2 = 54%) Age, height 54,2% 297 Prospective Nonrandomized 38 pts. Age, weight, sex 44,6% 213 Prospective Randomized 206 pts. Wadelius et al 2008 CYP2C9, VKORC1 Age, weight, drugs 59% 1496 Prospective Nonrandomized 1496 pts. Millican et al 2007 CYP2C9, VKORC1 INR before and 3 rd day of therapy, smoking, blood loss 79% 92 Retrospective IWPGC, 2009 CYP2C9, VKORC1 Age, race, sex, height, weight, inductors, amiodarone FG = 47% Klin. = 27% (43%) Tomek A et al. Am J Ther. 2010

29 Naše zkušenosti s výpočtem č denní dávky TESTOVÁNO NA SOUBORU 169 MAXIMÁLNĚ CHARAKTERIZOVANÝCH PACIENTŮ SE STABILNÍ DENNÍ DÁVKOU WARFARINU

33 Koeficienty determinace R 2 Celkově (n=130) Dle věku Gage 32,9% (57%) Carlquist 38,2% (44,6%) Do 40 let věku (n=21) Gage 6% Carlquist 5% Sconce 8,9% Sconce 58,8% (54,2%) Nad 40let věku (n=109) Gage 46,2% Carlquist 42% Sconce 65,7%

34 Rezervy a omezení přesnosti FG výpočtu Pouze 2 geny z mnoha Nepřesné a proměnlivé negenetické parametry intraindividuálně i id ě (váha, výška, dieta, lékové é interakce, aktuální stav hemokoagulace produkce koag. fa., stav jater a ledvin katabolismus ) TTR není nikdy 100% (65%) INR jako standard má chybu (+/- 0,2) Není možná přesné podání dávky v realitě dle p p y výpočtu (3 a 5mg tbl., chyba půlení 0,25 až 0,75mg)

35 Nepřesnost pro omezené dávkování 3 a 5mg tbl. (2mg Lawarin a není příliš špoužíván)

37 2. aplikace FG = odhad d rizika ik krvácení

38 Genetické riziko krvácení *3 HR adj 3.18 (95% CI: 1.30, 7.78) 78) Meckley LM et al. ThrombHaemost 2008;100: *2 RR 1.91 ( ); 16 17); *3 RR 1.77 ( ) 29) Sanderson S et al. Genet Med 2005; 7: *3 HR, 2.39; 95% CI, Higashi MK et al. JAMA 2002;287: VA, adj.hr 19,722 (4,248-91,565), p < 0, Tomek A et al. 23. ČSNS

39 Genetické riziko Sig. HR 95.0% CI Lower Upper VA VA VA VA CYP *2* CYP * CYP *

40 Cumulative hazard of bleeding Kaplan- Meier 3 variantní alely 2 variantní alely 1 variantní alela 0 variantních alel Log rank (Mantel-Cox) p = 0,007

41 Přínos pro klinickou praxi Snížení rizika přesahu INR nad 3,0 při loadu Plynulejší dosažení výsledného INR Omezení krvácivých komplikaci v úvodu terapie Korelace dosažené výsledné dávky s vypočtenou = omezená kontrola compliance Selekce rizikových pacientů = důraz na správné vedení léčby

42 Děkuji za pozornost! JAK POSLAT VZOREK? INTERNET VYPLNIT ŽÁDANKU ODBĚR NA DNA DO EDTA 2-5 ML KRVE EM VÝSLEDEK DO 48 HODIN

Podobné dokumenty

Nová antikoagulancia v klinické praxi

Nová antikoagulancia v klinické praxi Jiří Vítovec 1.interní kardioangiologická klinika LF MU a ICRC FN u sv.anny v Brně Dabigatran etexilat dabigatran etexilát dabigatran etexilát Perorální přímý, reverzibilní,