COLORECTAL N E W S NOVINKY Z ASCO 2018 NOVINKY ZE SYMPOZIA WORLD CONGRESS ON GASTROINTESTINAL CANCERS. 8 str. 11 str.

Transkript

1 CZECH EDITION ISSN C O L O R E C T A L N E W S - Č A S O P I S P R O O D B O R N Í K Y V E Z D R A V O T N I C T V Í COLORECTAL N ROČNÍK 7 E NOVINKY Z ASCO str. NOVINKY ZE SYMPOZIA WORLD CONGRESS ON GASTROINTESTINAL CANCERS 11 str ČÍSLO 2 W ZÁŘÍ 2018 S

2 OBSAH News Jak dál v systémové léčbě pokročilých kolorektálních karcinomů jak dlouho potrvá stagnace? Luboš Petruželka... 4 Novinky z ASCO 2018 kolorektální karcinom Radim Němeček... 8 Kolorektální karcinom: novinky ze sympozia World Congress on Gastrointestinal Cancers (WCGIC) 2018 David Šulc Dlouhodobé přežití u oligometastatického pacienta s karcinomem sigmoidea léčeného systémovou terapií a agresivní lokální léčbou Jiří Petera Chirurgické odstranění primárního nádoru céka u pacienta s mnohočetným neresekabilním metastatickým postižením Jiří Petera Tiráž Vydavatel: We Make Media, s. r. o. Jednatelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Italská 24, Praha 2, Česká republika Tel.: info@wemakemedia.cz / Členové redakční rady: prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., prof. MUDr. Miroslav Ryska, CSc., prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA, prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., prof. MUDr. Vladislav Třeška, DrSc., MUDr. Eugen Kubala, prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D. Odpovědná redaktorka: PhDr. Jana Vytlačilová, j.vytlacilova@wemakemedia.cz Jazyková redaktorka: PhDr. Hana Kaiserová Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Jakékoliv kopírování či šíření celého obsahu nebo části tohoto časopisu, ať již v tištěné či elektronické podobě, je bez výslovného souhlasu vydavatele přísně zakázáno. 7. ročník / ISSN Registrováno pod evidenčním číslem MK ČR E

3 EDITORIAL Jak dál v systémové léčbě pokročilých kolorektálních karcinomů jak dlouho potrvá stagnace? Kolorektální karcinomy (KRK) jsou celosvětově třetím nejčastějším zhoubným nádorem u mužů a druhým nejčastějším u žen a současně čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění. V ČR je ročně diagnostikováno až nových pacientů a více než jich na toto onemocnění zemře. Více než 50 % pacientů je primárně diagnostikováno v pokročilém stadiu. V průběhu onemocnění se u 50 % pacientů objeví vzdálené metastázy, % pacien tů je má již v době diagnózy. Dominantním místem pro metastázy jsou v 80 % játra. Cestou ke zlepšení léčebných výsledků je záchyt časných stadií onemocnění s využitím screeningového programu, adekvátní chirurgické intervence a vhodně zvolená adjuvantní léčba. Správná indikace adjuvantní léčby vede ke kurativnímu výsledku, zatímco indikační pochybení může ovlivnit dlouhodobý výsledek. prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Současná onkologie se ubírá směrem precizní a personalizované medicíny. Adjuvantní léčba kolorektálních karcinomů je modelovým příkladem personalizované a precizní medicíny (precision medicine). Termíny precizní a personalisované nebo individualizované medicíny se zdají býti zaměnitelné a často se tak v odborné literatuře ne zcela správně jejich použití překrývá. Pojem individualizovaného nebo personalizovaného přístupu není v klinické medicíně nový. Naopak pojem precizní medicíny odráží nové aspekty jak v diagnostice, tak v terapii. S rozvojem molekulárně biologických technologií bude v dohledné době k dispozici molekulární charakteristika nádoru pro každého nemocného. Budoucnost směřuje k unikátní léčbě pro každého unikátního nemocného. Precizní medicína umožňuje vybrat léčbu pro každého pacienta na bázi genomiky, biomarkerů a molekulárního fenotypu s cílem zlepšit léčebný efekt a minimalizovat nežádoucí účinky. Personalizovaná medicína odráží kromě nádorové heterogenity také heterogenitu hostitele. Adjuvantní léčba KRK by měla být modelovým příkladem personalizované a precizní medicíny. Klinická praxe je jiná. Pravidla výběru adjuvantní léčby zahrnují historické stagnující klinické a histopatologické parametry. High risk skupina: neznámé resekční okraje, obstrukce, perforace střeva nádorem, špatná diferenciace nádoru, mucinózní složka, nedostatečný počet vyšetřených lymfatických uzlin (podmínkou pro přesný patologický staging je vyšetření nejméně 12 lymfatických uzlin). Lymfatická a/nebo vaskulární a/nebo perineuronální invaze (Modrá kniha 2018). Světlou výjimkou připomínající genomickou éru je doporučená nutnost molekulárního vyšetření mikrosatelitové instability (MSI), resp. MMR (mismatch repair) v nádorové tkáni. Pacienti 2. klinického stadia s defektem MMR (dmmr, tedy MSI-high) nemají prospěch z adjuvantní chemoterapie na bázi 5-fluorouracilu (Modrá kniha 2018). Otázkou je, zda-li to neplatí pro kurativu. Světlem v temném tunelu je imunoskóre, které by se mělo vedle TNM Luboš Petruželka 4

4 EDITORIAL Graf č. 1: KRK klinická heterogenita heterogenita léčebných možností Zdroj: archiv autora Graf č. 2: Personalizovaná léčba mkrk, využití klinické/molekulární predikce Komorbidity věk Pacient Předchozí adjuv. terapie Performance status L1 L2 Molekulární charakteristika RAS MSI BRAF HER2 Klinická charakteristika nádoru Rozsah nádorového postižení Resekabilita L3 L4 Kvalita života Preference pacienta Nežádoucí účinky Lokalizace primárního nádoru Individualizovaná terapie Zdroj: archiv autora 5

5 EDITORIAL Graf č. 3: Rozšiřující se armamentarium molekulárních biomarkerů u KRK Zdroj: archiv autora klasifikace stát pro kliniky vyžadovanou rutinou. Biologické chovaní těchto nádorů je odlišné a závisí na molekulární charakteristice každého nádoru. Základním prognostickým faktorem zůstává rozsah onemocnění (TNM klasifikace), ale není zdaleka dostačující pro odhad biologického chování každého nádoru. Rozpoznáním biologického chování nádorových onemocnění na úrovni genů, proteinů a dalších molekul podílejících se na přenosu maligního signálu se postupně mění dříve anatomické vnímání nádorového onemocnění. Morfologický typ, anatomická lokalizace a klinické stadium onemocnění, které má klíčový význam především pro volbu lokoregionálních modalit u klinicky a podle zobrazovacích metod lokalizovaného onemocnění. Současná metodika odhadu prognózy časných stadií není pro klinické potřeby dostačující. Histopatologická analýza tkáně hodnotí pouze nádorové buňky. Imunitní odpověď hostitele chybí. Brzy nastane doba, kdy se u lokalizovaného onemocnění neobejdeme bez vyhodnocení imunoskóre. Immunoskóre je metoda hodnotící jednotnou metodikou imunitní odpověď hostitele stanovením stupně infiltrace imunokompetentními buňkami v centru a na invazivních okrajích nádoru. Biologické chování těchto nádorů je odlišné a závisí na molekulární charakteristice každého nádoru. Očekávaný postupný nárůst zvyšování diagnostiky časných stadií onemocnění neznamená ústup problému léčby metastazujícího onemocnění do pozadí. Na rozdíl od jiných solidních nádorů může být léčba pokročilých KRK i při metastatickém postižení jater nebo plic prováděna s kurativním záměrem při sekundární chirurgické intervenci. Systémová léčba metastatického kolorektálního karcinomu zaznamenala v minulé dekádě významný pokrok. Léčebné armamentarium se příliš nerozšířilo. Pro předléčené nemocné je novou možností TKI regorafenib a znovuobjevené cytostatikum lonsurf (trifluridin/tipiracil). V posledních pěti letech se však může zdát, že se tento vývoj zpomalil, či zastavil a nepřibyla nová cytostatika, ani nové biologické léky. Imunoterapie jako nový trend v onkologii zatím v oblasti kolorektálního karcinomu nesplňuje očekávání. Adenokarcinomy konečníku a tlustého střeva představují klinicky a biologicky velmi heterogenní onemocnění, z čehož vyplývá heterogenita léčebných možností. Karcinomy tlustého střeva jsou modelovým příkladem klinického využití precizní a personalizované onkologie. Precizní onkologie znamená individualizaci léčby pro každého nemocného a pro každý nádor ( léčba na míru ) na základě molekulární (genové) charakteristiky nádorové choroby a genové výbavy každého pacienta. Personalizovaná onkologie znamená léčba přizpůsobenou charakteristice nemocného ( adresná léčba ) vycházející z filozofie jedinečnosti každého pacienta. Cesta pro zlepšení léčby kolorektálních karcinomů vyžaduje inovaci prognosticko/prediktivního 6

6 EDITORIAL profilování a personalizované využití kompletního stávajícího armamentaria. Personalisovaná léčba znamená definitivní ukončení konceptu stejné léčby onemocnění ve stejné anatomické lokalizaci stejného histologického typu stejného klinického stadia, viz grafy. V léčbě mkrk ustupuje a přestává být aktuální označování jednotlivých linií systémové léčby (tzn. postupné nasazování režimů s nezkříženou rezistencí až do progrese onemocnění) a je nahrazováno novým modelem kontinuálně prováděné léčby (Model kontinuální systémové léčby CON- TINUUM OF CARE MODEL ). Tento inovativní přístup je odrazem individualizované léčebné strategie, která umožňuje použít méně agresivní režimy i při zahájení léčby, včetně období udržovací léčby, a při kombinaci s cílenou biologickou léčbou pak pokračování v terčové léčbě se záměnou chemoterapeutického partnera. Další možností je opětovné nasazení účinného režimu léčby použitého v úvodní fázi. Individualizovaný přístup umožňuje dlouhodobou kontrolu nemoci. Na konferenci ASCO 2018 byla prezentována celá řada nových preklinických a klinických výsledků imunoterapie. K zásadnímu průlomu v imunoterapii checkpoint inhibitory zatím nedošlo. Postupně dozrávají a budou dále dozrávat klinické studie fáze III. Klinický efekt PD-L1 inhibitorů byl zatím prokázán u karcinomů zažívacího traktu MSI-H. MMR/MSI testování je v současnosti doporučeno pro všechny pacienty s karcinomy zažívacího traktu nezávisle na klinickém stadiu a věku. Pro indikaci imunoterapie je MSI-H jednou z podmínek predikce účinnosti. V poslední verzi NCCN guidelines (verze 3, 2018) je u MSI-H karcinomů zažívacího traktu zařazena terapie checkpoint inhibitory (pembrolizumab, nivolumab +/ ipilimumab). Problémem karcinomů zažívacího traktu je menšinové zastoupení mikrosatelitově instabilních nádorů (celkově < %, u karcinomů slinivky břišní < 1 %). U kolorektálních karcinomů se MSI vyskytuje v 15 až 20 % v klinickém stadiu II a III a je spojena s lepší prognózou ve srovnání s nádory MSS (pmmr). U metastazujího onemocnění představují MSS kolorektální karcinomy méně než 5 % a jsou spojeny s horší prognózou. Otázkou klinického výzkumu je identifikace nových prediktivních biomarkerů včetně inovativní léčby u skupiny MSS nádorů. Očekávaná účinnost kombinace MEK inhibitoru kobimetinibu a PD-L1 inhibitoru atezolizumabu u MSS kolorektálních karcinomů nebyla doložena v proběhlé klinické studii fáze II IMblaze 370, porovnávající kombinaci atezolizumab plus kobimetinib versus atezolizumab v monoterapii versus regorafenib u k chemoterapii refrakterních mkrk. Pro informaci stojí za zmínku FDA doporučení pro imunoterapii checkpoint inhibitory pro karcinomy zažívacího traktu: neresekabilní nebo metastazující MSI-H/MMR deficientní karcinomy progredující na předchozí léčbě bez další učinné alternativní systémové terapie. prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika 1. LF UK VFN a ÚVN Praha, ÚRO NNB, katedra klinické onkologie IPVZ lubos.petruzelka@vfn.cz 7

7 ZPRÁVA Z KONGRESU Novinky z ASCO 2018 kolorektální karcinom Radim Němeček Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ Brno Největšího celosvětového onkologického kongresu, pořádaného již tradičně v obřím kongresovém centru McCormick Place ve městě Chicago (Illinois, USA), se letos zúčastnilo téměř odborníků zabývajících se problematikou diagnostiky a léčby nádorových onemocnění. Ústředním tématem celého mítinku byla precizní medicína a její dostupnost pro každého pacienta se zhoubným nádorem. Formou přednášek nebo posterů bylo prezentováno abstraktů, dalších prací bylo publikováno online. V oblasti kolorektálního karcinomu (CRC) sice k žádnému zásadnímu průlomu nedošlo, což se odrazilo i v absenci CRC highlights v závěru celého mítinku, nicméně i letos byla prezentována řada zajímavých prací, z nichž mnohé jistě stojí za pozornost. V oblasti lokalizovaného onemocnění proběhlo velmi zajímavé sympozium týkající se problematiky neadjuvantní a adjuvantní léčby karcinomu rekta. Standardem léčby tohoto onemocnění je neoadjuvantní chemoradioterapie (CHRT) s kapecitabinem, která snižuje četnost lokoregionálních rekurencí, méně přesvědčivá jsou již data o prodloužení celkového přežití (OS, overall survival) (1). Historické pokusy s přidáním oxaliplatiny (analogicky jako u nádorů colon) v adjuvantním i neadjuvantním podání přinesly spíše zhoršení slizniční a neurologické toxicity než prodloužení OS. Na letošním ASCO byly prezentovány výsledky německé studie PETACC 6 (neadjuvantní CHRT a adjuvantní chemoterapie [CHT] s kapecitabinem oproti CHRT a CHT s režimem XELOX), která nepotvrdila benefit přidání oxaliplatiny ke kapecitabinu ani po stránce bezpříznakového období (DFS, disease-free survival), ani z hlediska OS (2). K podobným závěrům došli i autoři čínské studie FOWARC (neadjuvantní CHRT a adjuvantní CHT s režimem FU/ FA degramont [fluorouracil + leukovorin] oproti režimu mfolfox6) (3, 4). V rameni s oxaliplatinou a RT bylo sice oproti rameni s FU/FA a RT pozorováno vyšší procento patologických kompletních remisí (pcr 29,1 vs. 13,1 %) a výraznější stupeň regrese nádoru (TRG ,8 vs. 48,4 %), nicméně četnost lokálních recidiv (LRR, local recurrence rate), DFS a OS byly velmi podobné. Použití oxaliplatiny jako radiosenzitizéru tedy nevede ke zlepšení DFS ani OS u pacientů s nádory rekta. Současně byly prezentovány aktualizované výsledky jihokorejské studie fáze II ADORE, která u rizikových pacientů s nádory rekta (pooperační [yp] stadia II a III) po neoadjuvantní CHRT s fluoropyrimidiny a následné operaci porovnávala adjuvantní léčbu FOLFO- Xem oproti bolusovému režimu FU/FA (5, 6). Přidání oxaliplatiny vedlo ke statisticky signifikantnímu prodloužení DFS (a to zejména u pacientů stadia yp III), nikoliv však OS. Vzhledem k tomu, že dle dostupných dat % pacientů adjuvantní léčbu po operaci z různých důvodů nezahájí vůbec, diskutuje se (analogicky jako u ostatních nádorových diagnóz) o konceptu tzv. totální neadjuvantní léčby, spočívající v aplikaci neadjuvantní CHT (u rizikových pacientů režimem FOLFOX nebo XELOX), následované CHRT a radikální operací. Tento koncept je již testován v rámci probíhajících klinických studií PROSPECT, TNT a RAPIDO. V kategorii metastatického CRC (mcrc) byl prezentován update výsledků německých prvoliniových studií FIRE III a VOLFI (7, 8, 9). Finální update OS ve studii fáze III FIRE III (FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI + bevacizumab) potvrdil statisticky signifikantní benefit anti-egfr terapie při porovnání s léčbou anti-vegf v 1. linii léčby mcrc (medián OS u RAS wt pacientů 32,5 vs. 26,1 měsíce, p = 0,01; četnost odpovědí [RR, response rate] 76,9 vs. 64,8 %, p = 0,01) (8). Aktualizované výsledky studie fáze II VOLFI (mfolfoxiri +/- panitumumab v 1. linii léčby RAS wt pacientů s mcrc) potvrdily vyšší RR kombinovaného ramene s panitumumabem (85,7 vs. 54,5 %), vyšší četnost sekundárních resekcí v tomto rameni (60 vs. 36,4 %) a poměrně překvapivě i efektivitu u prognosticky nepříznivých skupin pacientů s pravostranným a BRAF mutovaným mcrc (RR u levostranných 8

8 ZPRÁVA Z KONGRESU nádorů 90,6 vs. 60 %, RR u pravostranných nádorů 60 vs. 50 %) (9). Opakovaně byla diskutována otázka rechallenge anti-egfr terapie u pacientů progredujících na prvoliniové léčbě cetuximabem (10, 11). Dle dostupných dat dochází u těchto pacientů v průběhu 2. linie léčby k významnému úbytku cetuximab rezistentních buněčných klonů (které lze identifikovat vyšetřením mutací RAS nebo BRAF metodou tekuté biopsie) a opětovnému pomnožení klonů cetuximab senzitivních (s absencí výše uvedených mutací), a to s poločasem cca 4 5 měsíců od ukončení předchozí anti-egfr terapie (což víceméně odpovídá mediánu přežití bez progrese [PFS, progression free survival] ve 2. linii léčby mcrc) (12). Při následné progresi jsou již mutace RAS nebo BRAF detekovatelné u méně než 30 % nádorových buněk, což dává předpoklad ke znovupodání anti-egfr terapie ve 3. linii léčby mcrc. Dle publikovaných studií fáze II je popisována RR u rechallenge cca % (Santini 2012, Liu 2015, Rossini 2017) (13). Bylo zdůrazněno, že podmínkou pro rechallenge cetuximabu (po předchozí progresi) jsou právě ony zmíněné anti-egfr prázdniny, během nichž může v důsledku absence selekčního tlaku dojít k opětovnému pomnožení buněčných cetuximab senzitivních klonů. S problematikou rechallenge anti-egfr terapie potenciálně souvisí otázka anti-egfr maintenance. Na ASCO 2018 byly prezentovány výsledky italské randomizované studie fáze II s akronymem VALENTINO, která u RAS wt mcrc pacientů, léčených v rámci 1. linie osmi cykly chemoterapie FOLFOX + panitumumab, porovnávala pokračování v maintenance terapii FU/FA + panitumumab oproti panitumumabu samotnému (14). Noninferiorita podání panitumumabu v monoterapii potvrzena nebyla. Kombinovaná léčba (analogicky jako ve studiích s maintenance léčbou bevacizumabem) vykazovala delší dobu trvání léčebné odpovědi (12,6 vs. 9,8 měsíce) i delší medián PFS (13,0 vs. 10,2 měsíce, p = 0,011), ovšem za cenu vyšší slizniční a hematologické toxicity. Koncept anti-egfr maintenance je v současné době aktuálně testován v rámci klinických studií PANAMA (NCT ) a ERMES (NCT ). Zajímavé výsledky přinesla studie E7208 fáze II, která u pacientů s KRAS wt mcrc progredujících na 1. linii léčby FOLFOX/XELOX s bevacizumabem porovnávala léčbu irinotekanem a cetuximabem s přidáním ramucirumabu nebo bez něj (15). Koncept kombinace anti-egfr a anti-vegf terapie je tabuizován již od roku 2009, kdy byly publikovány výsledky randomizovaných studií fáze III CAIRO2 a PACCE (16, 17). Dle těchto studií kombinovaná anti-egfr + anti-vegf léčba výsledky nejen nezlepšuje, ale vede také k neakceptovatelné toxicitě. Studie E7208 v kombinovaném rameni (s ramucirumabem) prokázala nesignifikantní navýšení RR (p = 0,48) a hraničně signifikantní prodloužení PFS (p = 0,069) při podobném OS. Kombinace sice vedla k vyšší toxicitě (slizniční, průjmy a neutropenie), která si vyžádala redukci dávky cytostatik, ale tato toxicita byla akceptovatelná a dobře zvládnutelná. Autoři uzavírají, že kombinace anti-egfr a anti-vegf terapie je potenciálně proveditelná a předchozí negativní výsledky mohou být důsledkem chybějící selekce pacientů (RAS, stranová lokalizace nádoru apod.). Je však třeba kriticky podotknout, že se jedná pouze o studii fáze II, diskutabilní je podání irinotekanu a cetuximabu ve 2. linii bez aplikace fluoropyrimidinů a především, že pro pacienty s levostranným RAS wt mcrc je nejvíce přínosné podání anti-egfr terapie již v 1. linii, nikoliv až v linii druhé (18, 19). V rámci imunoterapie byly prezentovány aktualizované výsledky studie KEYNOTE-164, která testovala podání pembrolizumabu u předléčených mcrc pacientů s mikrosatelitovou instabilitou (MSI-H) (20, 21). Na letošním ASCO byly zveřejněny výsledky kohorty B, které potvrdily efektivitu imunoterapie i ve 2. linii léčby mcrc (RR 32 %, mpfs 4,1 měsíce, 75 % pacientů s přetrvávající odpovědí po více než 6 měsících, medián OS po 15 měsících zatím nedosažen). Několik prací se rovněž věnovalo možnostem zvýšení efektivity imunoterapie u pacientů bez MSI-H, tedy mikrosatelitově stabilních (MSS). Důležité výsledky přinesla francouzská randomizovaná studie fáze III PRODIGE 7 ACCORD 15, která u pacientů s výhradně peritoneální diseminací mcrc zkoumala podání HIPEC (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy) po cytoredukční operaci oproti cytoredukční operaci samotné (22). Jednalo se o první randomizovanou studii fáze III na dané téma publikovanou v posledních 15 letech, využívající současné chemoterapeutické režimy (oxaliplatina 460 mg/m 2 intraperitoneálně + FU/FA i.v.) a standardizovaný HIPEC protokol. Obě skupiny pacientů byly následně léčeny systémovou chemoterapií po dobu 6 měsíců. Léčba byla prováděna ve vysoce expertních centrech a publikovaná mortalita byla výrazně nižší, než ukazují předchozí retrospektivní data. Ke všeobecnému překvapení byly výsledky mediánu OS i přežití bez relapsu onemocnění (RFS, relaps free survival) v obou ramenech téměř identické (mos 9

9 ZPRÁVA Z KONGRESU 41,7 měsíce u HIPEC vs. 41,2 měsíce ve skupině pouze s chirurgií, mrfs 13,1 vs. 11,1 měsíce) a až následná analýza podskupin ukázala, že z podání HIPEC mají prospěch především pacienti s indexem peritoneální karcinózy (PCI, peritoneal cancer index) v rozmezí (mos 41,6 vs. 32,7 měsíce, p = 0,0209), tedy se středním stupněm metastatického postižení peritoneální dutiny. I přes negativní výsledky tato studie ukazuje, že cytoredukční operace +/- HIPEC má signifikantní vliv na OS u pacientů s prognosticky nepříznivou peritoneální diseminací mcrc. V rámci kongresu ASCO 2018 zazněla samozřejmě řada dalších zajímavých prací zabývajících se problematikou kolorektálního karcinomu, jejichž popis však přesahuje rámec tohoto sdělení. Kromě již zmíněné precizní medicíny a všudypřítomné imunoterapie byla souhrnným mottem celého setkání především úzká interdisciplinární spolupráce, která je zárukou správné péče o naše onkologické pacienty. MUDr. Radim Němeček, Ph.D. Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ Brno nemecek@mou.cz Literatura 1. GLYNNE-JONES R, et al. Annals of Oncology 2017; 28 (Suppl 4): iv22-iv SCHMOLL HJ, et al. ASCO 2018 (Abstract No. 3500). 3. DENG Y, et al. Journal of Clinical Oncology 2016; 34: p DENG Y, et al. ASCO 2018 (Abstract No. 3502). 5. HONG YS, et al. Lancet Oncol Oct;15(11): p HONG YS, et al. ASCO 2018 (Abstract No. 3501). 7. HEINEMANN V, et al. Lancet Oncol 2014 Sep; 15(10): p STINTZING S, et al. ASCO 2018 (Abstract No. 3508). 9. GEISSLER M, et al. ASCO 2018 (Abstract No. 3509). 10. ROSSINI D, et al. ASCO 2018 (Abstract No ). 11. PARSEGHIAN CM, et al. ASCO 2018 (Abstract No. 3511). 12. SANTINI D, et al. Ann Oncol 2017 Nov 1; 28(11): p SANTINI D, et al. Ann Oncol 2012 Sep; 23(9): p PIETRANTONIO F, et al. ASCO 2018 (Abstract No. 3505). 15. HOCHSTER HS, et al. ASCO 2018 (Abstract No. 3504). 16. TOL J, et al. The New England Journal of Medicine 2009; 360 (6): p HECHT JR, et al. Journal of Clinical Oncology 2009; 27 (5): p YOSHINO T, et al. Ann Oncol 2018; 29: p NCCN clinical practice guidelines; Colon Cancer, Version LE DUNG, et al. Ann Oncol Jun; 27(Suppl 2): ii LE DT, et al. ASCO 2018 (Abstract No. 3514). 22. QUENET F, et al. ASCO 2018 (Abstract No. LBA3503). 10

10 Kolorektální karcinom: novinky ze sympozia World Congress on Gastrointestinal Cancers (WCGIC) 2018 David Šulc Onkologické oddělení Masarykovy nemocnice Ústí nad Labem, KZ a.s. ZPRÁVA Z KONGRESU Úvod Jubilejní 20. světový kongres na téma nádorů zažívacího traktu se konal v termínu června 2018 v katalánské metropoli Barceloně. Jako obvykle byly prezentovány nové studie a další zajímavé práce týkající se celé šíře problematiky nádorů zažívacího traktu. V následujícím souhrnu bych vám rád poskytl přehled sdělení, která byla prezentována v rámci sekcí zabývajících se problematikou kolorektálního karcinomu. Přehled výsledků zajímavých studií Značný prostor byl věnován perorálním preparátům pro léčbu pozdějších linií Stivarga (regorafenib) a Lonsurf (trifluridin-tipiracil, TAS-102). Tyto preparáty máme k dispozici relativně krátkou dobu, regorafenib od roku 2013 a trifluridin/ tipiracil od roku Oba preparáty prokázaly v registračních studiích příznivé výsledky v parametru celkového přežití (OS) ve srovnání s placebem, a to s absolutním benefitem 1,4, resp. 1,8 měsíce, což bylo v obou případech statisticky signifikantní. V ostatních parametrech však data nejsou příliš optimistická. Přínos v parametru doby do progrese (PFS) není signifikantní a míra léčebných odpovědí (ORR) je zanedbatelná (okolo 1 %). Relativně malý přínos z léčby těmito preparáty je v případě regorafenibu provázen významnou toxicitou, a to zejména nehematologickou. Léčba kombinací tri fluridin/tipiracil, je snášena znatelně lépe a při jejím podávání je méně často nutné její přerušení, nebo redukce dávky než při léčbě regorafenibem. Na podporu dat z registračních studií byly proto designovány studie z běžné praxe, tzv. real- -life studie. Na WCGIC byla nyní prezentována data z těchto studií. Studie CORRELATE pro regorafenib byla mezinárodní monitorovaná studie, která analyzovala zkušenost s léčbou pacientů z běžné praxe. Více než 50 % pacientů v této studii mělo ECOG PS1 nebo horší a byla u nich prokázána přítomnost KRAS mutace. Průměrný počet předchozích léčebných režimů byl 3. Ve studii nebyli zahrnuti pacienti léčení TAS-102. Asi 50 % pacientů zahajovalo léčbu dávkou nižší než 160 mg. Průměrná doba trvání léčby byla 2,5 měsíce. U 50 % pacientů bylo nutné přerušení léčby, nebo odklad a u 40 % byla nutná redukce dávky. U pacientů bylo prokázáno OS 7,6 měsíce a PFS 2,8 měsíce, tedy výsledky odpovídající registrační studii CORRECT (OS 6,4 měsíce a PFS 1,9 měsíce). Tato studie tedy potvrdila účinnost regorafenibu i jeho problematickou toxicitu. Studie PRE-CONNECT je probíhající studie fáze IIIb zkoumající efektivitu a snášenlivost trifluridin/tipiracilu v běžné praxi. Hodnoceno bylo doposud 462 pacientů (z plánovaných 1 000). Více než 50 % pacientů bylo symptomatických, s RAS mutací a synchronními metastázami. Více než 30 % pacientů bylo předléčeno regorafenibem. Průměrná doba trvání léčby ve studii je 3 měsíce a toxicita je zvládnutelná. Medián doby do progrese (mpfs) je 2,8 měsíce, přežití zatím nebylo hodnoceno. Za zmínku stojí též parametr hodnotící průměrný čas do zhoršení ECOG PS na stupeň 2, který byl 8,7 měsíce. Pro běžnou praxi jsou zajímavé výsledky studie ReDOS. Studie ReDOS je randomizovaná studie fáze II zkoumající možnost nasazení regorafenibu v postupně eskalovaném dávkování (80 > 120 > 160 mg) oproti standardnímu dávkování (160 mg od počátku léčby). Bylo hodnoceno 116 pacientů a byl prokázán znatelný benefit u pacientů v rameni s postupnou eskalací dávky. V parametru OS to bylo zlepšení o 4 měsíce, signifikantně více pacientů dosáhlo plánovaného podání léčiva a byl významný rozdíl i v parametru kvality života (QoL). Strategie postupného zvyšování dávky rego- 11

11 ZPRÁVA Z KONGRESU rafenibu tedy může být cestou, jak umožnit více pacientům profitovat z této léčebné možnosti. Na sympoziu byly také prezentovány zajímavé studie týkající se časných linií léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Studie Everest 2 zkoumala možnost eskalace dávky cetuximabu při použití léčebné kombinace cetuximab + FOLFIRI. Design studie umožňoval u pacientů, kteří dobře snášeli dávkování cetuximabu 250 mg/m 2 týdně, navýšit jeho dávku až na dvojnásobek. Pokud tedy nebyla u pacientů zaznamenána kožní toxicita, byla dávka cetuximabu navýšena na 350 mg/m 2 v den 22 režimu a na 500 mg/m 2 v den 36. V samotné studii pak ale eskalované dávky dosáhlo velmi málo pacientů. U osmi pacientů bylo možno navýšit dávku v den 22 a jen u tří byla v den 36 navýšena na 500 mg/m 2. Z tohoto důvodu nemohla studie Everest 2 dokázat, že eskalace dávky cetuximabu je vhodnou strategií léčby. Studie VALENTINO je studie srovnávající efektivitu kombinace 5-FU/LV + panitumumab proti samotné monoterapii panitumumabem. Oba tyto režimy byly podávány jako udržovací po dokončení kombinační léčebné fáze FOLFOX plus panitumumab v 1. linii léčby RAS wt metastatického kolorektálního karcinomu (mcrc). Výsledky byly výrazně lepší v kombinačním rameni: PFS v rameni s 5-FU/LV + panitumumab bylo 13,0 měsíce, což bylo signifikantní zlepšení oproti 10,2 měsíce v rameni se samotným panitumumabem. Studie tedy potvrzuje hypotézu, že nejlepší výsledky panitumumab vykazuje v kombinaci s chemoterapií, nikoli v monoterapii. Další studií zabývající se udržovací terapií byla studie MOMA zkoumající přidání metronomické chemoterapie k udržovací léčbě bevacizumabem po předchozí terapii FOLFOXIRI. Tato studie neprokázala přínos přidání chemoterapie v udržovací fázi. Velmi zajímavé výsledky prezentovala studie TASCO-1. Tato studie srovnávala efektivitu kombinace trifluridin/tipiracil + bevacizumab (TT-B) proti kombinaci kapecitabin + bevacizumab (C-B) v 1. linii léčby pokročilého mcrc u pacientů nevhodných k intenzivní terapii. Kombinace TT-B vykázala zlepšení PFS, které však nebylo statisticky signifikantní. Data pro OS dosud nejsou zralá, ale také zde je znatelný trend ke zlepšení ve prospěch kombinace TT-B. Kombinace trifluridin/tipiracil s bevacizumabem se zdá být slibnou možností pro 1. linii léčby pokročilého mcrc u pacientů nevhodných ke kombinované chemoterapii (chemo dublet, resp. triplet). Výsledky bude ale nutno potvrdit studií fáze III. Graf č. 1: PFS ve studii TASCO-1 Zdroj: webcast a e-materiály z kongresu WCGIC

12 ZPRÁVA Z KONGRESU Velmi očekávané byly také výsledky studie VOLFI. Tato studie zkoumala možnost přidání panitumumabu k chemo tripletu FOLFOXIRI. Bylo zjištěno, že přidání panitumumabu k FOLFOXIRI velmi významně zvyšuje procento ORR, a to ze 60,0 na 87,3 %, p = 0,004. Tento efekt ale bohužel neměl vliv na zlepšení PFS, ani na OS. To lze vysvětlit malým počtem pacientů ve studii, jednalo se o studii fáze II. Bylo také dosaženo vyššího počtu následných resekcí 36,4 vs. 75 %. Velmi zajímavé bylo hodnocení ORR v léčebné podskupině BRAF mutovaných nádorů. ORR byla při přidání panitumumabu 22,2 oproti 8,7 % u FOLFOXIRI, p = 0,04. Výborná efektivita byla překvapivě pozorována také u nádorů s primární pravostrannou lokalizací. Zejména pro pacienty s potenciálně operabilním metastatickým onemocněním může být tato kombinace slibnou léčebnou možností. Studie KEYNOTE-164 zkoumala bezpečnost a účinnost pembrolizumabu u pacientů s pokročilým CRC s prokázanou mikrosatelitní instabilitou (MSI-H). Na sympoziu byla prezentována data z kohorty B studie KEYNOTE-164, která zkoumala podání pembrolizumabu u pa cientů předléčených jednou nebo více liniemi léčby. Pa cientům byl podáván pembrolizumab v dávce 200 mg á 3 týdny. Léčba byla omezena na dobu maximálně dvou let, nebo do progrese. Primárním cílem studie byla ORR. Do studie bylo zahrnuto 63 pacientů, ORR byla 32 %. Byly zaznamenány dvě kompletní remise a 18 parciálních remisí. Odpovědi na léčbu jsou vesměs dlouhodobé, 95 % odpovědí doposud trvá. Toxicita léčby je akceptovatelná. Pembrolizumab tedy prokázal významnou protinádorovou aktivitu s dlouhotrvajícími léčebnými odpověďmi u pacientů s MSI-H mcrc. Závěr Kongres WCGIC přinesl mnoho zajímavých a někdy i překvapivých závěrů. V léčbě mcrc máme k dispozici nová zajímavá data, která nám mohou pomoci v běžné denní praxi a znamenají přínos pro naše pacienty trpící tímto závažným a bohužel velmi častým nádorovým onemocněním. MUDr. David Šulc Onkologické oddělení Masarykovy nemocnice Ústí nad Labem, KZ a.s. David.Sulc@KZCR.cz Literatura Abstrakty, webcast a e-materiály z kongresu WCGIC

13 KAZUISTIKA Dlouhodobé přežití u oligometastatického pacienta s karcinomem sigmoidea léčeného systémovou terapií a agresivní lokální léčbou Jiří Petera Klinika onkologie a radioterapie FN a LF Hradec Králové Hrubá incidence metastatického kolorektálního karcinomu (mcrc) v České republice představuje nových případů/rok a mcrc je zodpovědný za úmrtí (1). V posledních letech se signifikantně prodloužilo přežití pacientů s mcrc v důsledku zavedení nových preparátů uplatňujících se v systémové léčbě, ale také díky zlepšení léčebné strategie. Doporučení ESMO obsahují zařazení metod lokální ablační terapie do léčebného plánu u pacientů s oligometastatickým onemocněním (2). Kazuistika Pacient, 69 let, v dobrém biologickém stavu (PS0), trpěl od února 2009 krvácením při stolici. Teprve v březnu 2010 byla v Jičíně provedena koloskopie, při které byl zjištěn stenozující tumor ve vzdálenosti cm od anu. Histologicky byl prokázán středně diferencovaný adenokarcinom. Dle CT byla přítomna dvě metastatická ložiska v játrech a jedno ložisko v pravém plicním poli. Stadium bylo klasifikováno jako T3NXM1. Pacient zahájil léčbu 4 cykly předoperační chemoterapie ve složení FOLFOX4 s regresí velikosti jaterních metastáz a šíře stěny rektosigmoidea. Po předoperační akcelerované radioterapii pánve dávkou 5 5 Gy od do byla dne provedena nízká přední resekce konečníku s obnovením kontinuity trávicího traktu sigmoideorektální anastomózou end-to- -end za pomoci stapleru. Vzhledem k pozitivní peroperační vzduchové zkoušce těsnosti anastomózy byla založena pojistná ileostomie. Pooperační klasifikace byla pt3pn1(3/14) M1. Dne byla provedena neanatomická resekce jaterních metastáz, resekce ileostomie a obnovení kontinuity trávicího traktu. Indikačním seminářem byly dne indikovány pooperační chemoterapie a biologická léčba kombinací FOLFOX/Avastin. Tato léčba byla podávána od do Poslední cykly byly provázeny neutropenií a anémií, proto byla chemoterapie ukončena v dubnu 2011 a pacient byl sledován až do června V červu 2014 byl na kontrolním PET/CT nalezen výrazný hypermetabolizmus FDG v cípatém periferním ložisku horního laloku pravé plíce, bez hilové a mediastinální lymfadenopatie. Biopticky byl vyloučen primární plicní tumor, jednalo se o metastázu středně diferencovaného adenokarcinomu intestinálního typu. Pacient absolvoval radikální stereotaktickou radioterapii na lineárním urychlovači dávkou 5 10 Gy ve dnech od do Došlo ke kompletní regresi nádorového ložiska. V únoru 2015 byly na kontrolním CT vyšetření popsány progrese v oblasti plic a mediastinální lymfadenopatie. Dne byla zahájena biochemoterapie kombinací Avastin/FOLFOX4. Již první cyklus byl komplikován neutropenií grade IV a akutní cholecystitidou. Protože histopatologické 14

14 KAZUISTIKA Obrázek č. 1: Tumorózní ložisko v pravém horním laloku Prezentace pacientů s oligometastatickým CRC v multidisciplinárním onkologickém týmu umožňuje efektivní užití různých léčebných modalit (3). Udržovací léčba s dosaženou kontrolou mcrc je součástí léčebných doporučení ESMO, avšak zkušenosti s EGFR protilátkami v této indikaci jsou limitované (4, 5). Užití monoterapie cetuximabem jako udržovací léčby bylo v našem případě spojeno s devatenáctiměsíčním intervalem bez progrese onemocnění. Na příznivém průběhu léčby mcrc se patrně podílela i nemutovaná forma BRAF. Mutace BRAF je nepříznivým prognostickým faktorem a markerem rezistence na anti-egfr terapii (6). Závěr Kombinace systémové léčby s lokálními léčebnými modalitami indikovanými v multidisciplinárním onkologickém týmu umožňují efektivní léčbu oligometastatického CRC. Udržovací monoterapie anti-egfr protilátkami může být spojena s dlouhým intervalem do progrese. Zdroj: archiv autora vyšetření neprokázalo mutace v onkogenech KRAS a NRAS (ani BRAF), byla léčba od změněna na kombinaci Erbitux/FOLFIRI. Restagingové CT vyšetření ukázalo v červnu 2015 parciální regresi hrudního nálezu. Pacient pokračoval v léčbě dále a v říjnu 2015 došlo ke kompletní grafické regresi hrudního nálezu. Byla zvolena udržovací monoterapie cetuximabem, i vzhledem k hematologické a gastrointestinální toxicitě kombinované biochemoterapie. Pacient se cítil výborně, kožní exantém byl snesitelné intenzity. Monoterapie cetuximabem ve čtrnáctidenních intervalech probíhala až do dubna 2017, tj. 19 měsíců, a byla ukončena pro progresi v mediastinu a v pravém plicním hilu. Byla provedena paliativní radioterapie dávkou 5 4 Gy. V současné době je pacient bez bolestí, bez dechových obtíží, bez váhového úbytku, celkový stav dle WHO je hodnocen jako stupeň 0, pokračuje v další linii systémové terapie Lonsurfem. Diskuze Kombinace systémové léčby a agresivní lokální léčby zahrnující chirurgický výkon pro primární tumor a jaterní metastázy a radioterapii pro plicní a mediastinální metastázy je spojena s 6,5letým přežíváním u pacienta s oligometastatickým karcinomem sigmoidea. prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie FN a LF Hradec Králové petera@fnhk.cz Literatura 1. Novotvary MZ ČR, Praha. 2. CUTSEM A, CERVANTES A, ADAM R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016; 27: p PRADE J, BORRAS JM. Shifting sands: adapting the multidisciplinary team model to technological and organizational innovations in cancer care. Future Oncol 2014; 10: p TVEIT KM, GUREN T, GLIMELIUS B, et al. Phase III trila of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in firts-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC VII study. J Clin Oncol 2012; 30: p GARCIA ALFONSO P, BENAVIDES M, SANCHEZ RUIZ A, et al. Phase II study of first-line mfolfox plus cetuximab (C) for 8 cycles followed by mfolfox plus C or single agent (SA) C as maintenance therapy in patients (P) with metastatic colorectal cancer (mcrc): the MACRO-2 trial (Spanish Coopereative Group for the Treatment of Digestive Tumors (TTD). Ann Oncol 2014; 25 (suppl 4): abstr LAURENT-PUIG P, CAYRE A, MANCEAU G, et al. Analysis of PTEN, BRAF and EGFR status in determining benefit from cetuximab therapy in wild-type KRAS metastatic colon cancer. J Clin Oncol 2009; 27: p

15 KAZUISTIKA Chirurgické odstranění primárního nádoru céka u pacienta s mnohočetným neresekabilním metastatickým postižením Jiří Petera Klinika onkologie a radioterapie FN a LF Hradec Králové Pacienti s generalizovaným karcinomem tlustého střeva s přítomností mnohočetných neresekabilních metastáz jsou indikováni k systémové léčbě. Chirurgický debulking bez kurativního záměru není doporučován. Nicméně s prodlužováním celkového přežití pacientů při užití moderní chemoterapie a biologické léčby nabývá problematika chirurgické léčby primárního tumoru na aktuálnosti. Kazuistika U 61leté pacientky byl v květnu 2013 diagnostikován karcinom céka, po provedení standardních stagingových vyšetření bylo stanoveno klinické stadium ct3cnxcm1 (mnohočetné metastázy do jater, plic a skeletu). Histologicky se jednalo o cirkumferenciálně rostoucí středně diferencovaný adenokarcinom. Dne podstoupila laparoskopickou pravostrannou hemikolektomii. V pooperační histologii se ve 4 z 39 vyšetřených uzlin prokázalo metastatické postižení. Nebyla nalezena angioinvaze, ani perineurální šíření. Pooperační klasifikace byla pt3pn2acm1. Pacientka byla prezentována na indikačním semináři Kliniky onkologie a radioterapie Fakultní nemocnice Hradce Králové a bylo rozhodnuto začít s paliativní biochemoterapií ve složení Avastin/FOLFOX4. Pacientka zahájila léčbu , terapie probíhala ambulantně a byla dobře tolerována. Vzhledem k symptomatickým kostním metastázám byla provedena radioterapie páteře v rozsahu Th 12 L2 dávkou 20 Gy v 5 frakcích. Radioterapie byla ukončena s dobrým analgetickým efektem. Na kontrolním CT vyšetření po 6 cyklech kombinace Avastin/FOLFOX4 byla prokázána progrese onemocnění v játrech (obrázek č. 1). Byly dovyšetřeny KRAS a NRAS s nálezem wild typu v obou genech. Na indikačním semináři bylo rozhodnuto přistoupit ke 2. linii paliativní biochemoterapie ve složení Erbitux/FOLFIRI. Celkový stav pacientky byl dle klasifikace WHO hodnocen jako stupeň 1. První cyklus byl aplikován během hospitalizace dne , podání Eribuxu proběhlo na jednotce intenzivní péče a nebylo provázeno komplikacemi. Po 6 cyklech kombinace Erbitux/FOLFIRI bylo dne provedeno restagingové CT vyšetření. Byla popsána mírná regrese velikosti jaterních metastáz. Pacientka pokračovala v biochemoterapii stejného složení. Udávala jen mírné bolesti v lumbální páteři, na magnetické rezonanci byly prokázány pouze degenerativní změny. Celkový stav pacientky byl dle stupnice WHO hodnocen jako stupeň 1. Po celkovém počtu 12 aplikovaných cyklů biochemoterapie Erbitux/FOLFIRI byla znovu indikována CT kontrola. Byla popsána další regrese metastatického postižení jater a stacionární nález klínovité komprese obratle L1 (obrázek č. 2). Pacientka dále pokračovala v léčbě až do 18. cyklu. Na CT ze byla prokázána progrese jaterních metastáz a nové metastatické ložisko v horním laloku levé plíce. Pacientka byla indikována ke změně paliativní léčby na kombinaci FOLFOX. První cyklus byl zahájen Po 6 cyklech došlo k částečné regresi velikosti metastáz, po 13 cyklech byla popsána stabilizace onemocnění, 16

16 KAZUISTIKA Obrázek č. 1: Nález před zahájením terapie kombinací Erbitux/FOLFIRI Zdroj: archiv autora Obrázek č. 2: Nález po 12 cyklech terapie kombinací Erbitux/Avastin Diskuze Pacientka s víceorgánovou masivní generalizací karcinomu céka žila v dobré kvalitě života 28 měsíců od stanovení diagnózy. Podávání Erbituxu bylo ve 2. linii léčby spojeno s objektivní parciální regresí nádorového onemocnění s trváním odpovědi 10 měsíců. Dle našeho názoru, vzhledem k dlouhé době přežití s moderní systémovou léčbou, je operační řešení primárního nádoru indikováno, zvláště jedná-li se o cirkumferenciálně rostoucí tumor a šetrnou operaci provedenou laparoskopickým přístupem. V recentně publikované studii (1) bylo celkové přežití pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem sice stejné ve skupině s primárním chirurgickým odstraněním primárního tumoru a ve skupině bez primární operace, nicméně ve druhé skupině muselo 25 % pacientů podstoupit chirurgický výkon pro obstrukci nebo perforaci střeva v průběhu systémové léčby. Cirkumferenciální růst primárního nádoru byl rizikovým faktorem obstrukce nebo perforace. Výsledky studie, jejímiž autory jsou Faron a kol. (2), vyznívají ve prospěch resekce primárního tumoru u metastatického onemocnění s neresekabilními metastázami co do celkového přežití i přežití bez progrese. Obdobně další retrospektivní analýzy ukazují potenciální benefit operačního odstranění primárního tumoru (3, 4). Na druhé straně, systematické review dospělo k závěru, že resekce primárního tumoru neredukuje komplikace, ani nezlepšuje celkové přežití (5). Jiné metaanalýzy naopak podporují hypotézu, že resekce primárního nádoru může být spojena se zlepšením přežití (6). Výhodným se zdá být patrně laparoskopický přístup provázený nižším rizikem komplikací (7). Závěr Role chirurgické resekce primárního nádoru u pacientů s karcinomem tlustého střeva s mnohočetnými neresekabilními metastázami je diskutabilní. Nicméně u vybraných pacientů v dobrém celkovém stavu si dle našeho názoru zaslouží zvážení. Laparoskopický přístup by měl být zřejmě preferován. Zdroj: archiv autora po 19 cyklech došlo k progresi retroperitoneální lymfadenopatie na CT. Dne pacientka absolvovala 1. cyklus další linie paliativní terapie Stivargou, ale byla pro zhoršení celkového stavu na stupeň 3 klasifikace WHO onkologická léčba ukončena. prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie FN a LF Hradec Králové petera@fnhk.cz 17

17 KAZUISTIKA Literatura 1. MIYAMOTO Y, WATANABE M, SAKAMOTO Y, et al. Evaluation of the necessity of primary tumor resection for synchronous metastatic colorectal cancer. Surg Today 2014; 44: p FARON M, PIGNON JP, MALKA D, et al. Is primary tumour resection associated with survival improvement in patients with colorectal cancer and unresectable synchronous metastases? A pooled analysis of individal data from four randomised trials. Eur J Cancer 2015; 51: p TARANTINO I, WARSCHKOW R, WORNI M, et al. Prognostic relevance of palliative primary tumor removal in metastatic colorectal cancer patients: A population-based, propensity score-adjusted trend analysis. Ann Surg 2015; 262: p GULACK BC, NUSSBAUM DP, KEENAN JE, et al. Surgical resection of the primary tumor in stage IV colorectal cancer without metastasectomy is associated with improved overal survival compared with chemotherapy/radiation therapy alone. Dis Colon Rectum 2016; 59: p CIROCCHI R, TRASTULLI S, ABRAHA I, et al. Non-resection versus resection for an asymptomatic primary tumor in patients with unresectabel Stage IV colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012; 8: CD CLANCY C, BURKE JP, BARRY M, et al. A meta-analysis to determine the effect of primary tumor resection for stage IV colorectal cancer with unresectable metastases on patient survival. Ann Surg 2014; 21: p XANG TX, BILLAH B, MORRIS DL, et al. Palliative resection of the primary tumour in patients with Stage IV colorectal cancer: systematic review and meta-analysis of the early outcome after laparoscopic nad open colectomy. Dis 2016; 15: p PŘEDPLAŤTE SI ČASOPIS News Chcete vědět o všem, co se děje na poli diagnostiky a léčby rakoviny střev? Na stránkách časopisu News naleznete novinky z oboru, zprávy z kongresů, odborné články i zajímavé kazuistiky. Časopis vychází 2 x ročně. Zájemci o předplatné časopisu, objednávejte na adrese: We Make Media, s. r. o., Italská 1583/24, Praha 2, Tel.: , info@wemakemedia.cz Cena 4 čísel pro jednotlivce je 240 Kč, pro firmy a instituce 440 Kč včetně poštovného a DPH. 18