PALIATIVNÍ SYSTÉMOVÁ LÉČBA NÁDORŮ ŽALUDKU

Transkript

1 PALIATIVNÍ SYSTÉMOVÁ LÉČBA NÁDORŮ ŽALUDKU Milada Zemanová Onkologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze ZSF JČU v Českých Budějovicích XXV. JOD, Český Krumlov,

2 Karcinom žaludku v ČR Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění: 66% nových případů Recidiva po kurativní resekci : 50%-60% Prognóza: medián přežití 10 měsíců, 2- leté přežití 5-15%

3 Paliativní léčba nádorů žaludku Symptomy Obstrukce, krvácení, bolest, ascites Nutriční podpora Lokální paliativní postupy Endoskopické Chirurgické Radioterapie Intraperitoneální CHT Systémová léčba

4 1996: chemoterapie je lepší než BSC OS při samotné BSC: 3 měsíce Zisk v mediánu přežití: 6 měsíců Účinná cytostatika generace let Metotrexat, Bleomycin, Etoposid, Mitomycyin-C, Doxorubicin, Epirubicin Cisplatina, 5-fluorouracil Wagner AD, et al. J Clin Oncol. 2006;24:

5 2006: kombinace je lepší než monoterapie Zisk v mediánu přežití: 1,5 měsíce Cullinan 1985 De Lisi 1986 Levi 1986 Cullinan 1994 Loehrer 1994 Colucci 1995 Barone 1998 Yamamura 1998 Popov 2002 Ohtsu 2003 Bouche Pacienti, n Studie Kombinovaná Monoterapie HR (Fixed) HR (95% CI) CHT CHT ,90 (0,61-1,33) 1,16 (0,26-5,15) 0,58 (0,43-0,77) 0,90 (0,69-1,16) 0,85 (0,61-1,19) 0,70 (0,42-1,16) 0,89 (0,55-1,42) 0,88 (0,55-1,41) 0,86 (0,32-2,29) 1,04 (0,82-1,32) 0,65 (0,45-0,95) Celkové HR (95% CI) ,83 (0,74-0,93) Test na heterogenitu: x 2 = 12,30 (P =0,27) Test na celkovou účinnost: Z = 3,28 (P =0,001) 0,1 0,2 0,5 1,0 2,0 5,0 Ve prospěch kombinace Ve prospěch monoterapie Wagner AD, et al. J Clin Oncol. 2006;24:

6 Známe optimální režim pro 1. linii léčby? Základ: Cisplatina + fluorouracil Cytostatika nové generace do kombinace: Docetaxel, paclitaxel, irinotecan, oxaliplatina, capecitabine, S1 Vyšší četnost odpovědí (40-50%), důkazy o zlepšení QoL, prodloužení přežití Která kombinace? Triplet versus dublet?

7 Systematický přehled chemoterapie u GC

8 Fluoropyrimidiny Přítomny ve všech nejúčinnějších kombinacích 5-FU v kontinuální infusi hodin nebo dlouhodobě Přidání 5-FU k platina/taxan zvyšuje RR a TTP, nikoli OS Kapecitabin nonineferiorní k 5-FU (HR 0,94, 95% CI 0,79 až 1,11, 732 účastníků, pět studií) Vysoká toxicita docetaxel-oxaliplatina-capecitabin (DOX) S1(tegafur, gimestat a kyselina oxoniová) vs 5-FU (HR 0,91, 95% CI 0,83-1,00, p=0,054, 4 studie, 1792 subjektů. S1 lepší výsledky co se týče četnosti odpovědí, doby do progrese a bezpečnosti léčby Wagner, CochraneDatabaseof SystematicReviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD

9 Cisplatina vs oxaliplatina Cisplatina zlepšuje OS přidána k 5-FU+antracyklin toxicita Náhradní léčiva: oxaliplatina, irinotekan, docetaxel, paklitaxel Metaanalýza 14 studií: (HR 0,79; 95% CI 0,68 až 0,92; p = 0,003) Oxaliplatina metaanalýza 5 studií/1105 subj 11,3 na 14 měsíců (HR 0,81; 95% CI 0,67 až 0,98, p = 0,027) Wagner, CochraneDatabaseof SystematicReviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD

10 Oxaliplatina vs cisplatina Wagner, CochraneDatabaseof SystematicReviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD

11 Irinotekan v léčbě 1. linie Režimy FOLFIRI, XELIRI Kromě průjmů toxicita nižší Metaanlýza 10 studií s 2135 subjekty HR = 0,87 (95% CI 0,80-0,95, p = 0,043) Jen substituční 6 studií/826 subj. HR = 0,87 (95% CI 0,75 až 1,00). Kombinace irinotekanu s fluoropyrimidiny je přijatelnou alternativou platinových režimů v první linii léčby Wagner, CochraneDatabaseof SystematicReviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD

12 Chemoterapie s/bez irinotekanu Wagner, CochraneDatabaseof SystematicReviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD

13 Docetaxel v první linii léčby Hlavně trojkombinace (DCF, DOF, DOX, FLOT) Hematologická toxicita DCF Přidání docetaxelu = delší přežití (triplet vs dublet) - 4 studie, 1456 subj, HR 0,80 (95%CI 0,61 až 0,91, p = 0,003) Záměna docetaxelu NS HR 1,05; 95% CI 0,87 až 1,27, 479 subjektů, tři studie

14 Chemoterapie s/bez docetaxelu Wagner, CochraneDatabaseof SystematicReviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD

15 Přidání antracyklinů do trojkombinace výsledky Identifikovaných 49 vhodných randomizovaných studií (7120 pacientů) Individuální data dostupná u 18 studií (3226 pacientů): 45% A06 A13 A15 A17 A20 A24 A26 A29 Roth Yamamura Cullinan Nio Cullinan Thuss-Pat. Vanhofer Coombes Total CT bez vs s Antracycliny 7 studií = 1195 pacientů Events/Patients HR & CI CT-anthra CT+anthra CT -anthra CT +anthra 71/79 32/35 60/80 13/27 53/53 44/45 235/251 31/33 559/603 (92,7%) 30/41 37/39 176/176 16/30 103/103 40/43 115/125 30/35 553/592 (93,4%) 3% ± 6 increase Medián přežití : 8,1 měsíců Netestováno v nových kombinacích s oxaliplatinou/cape/s1 Test heterogenity Chi-square = 3,73. df = 7; P > 0, CT-anthra lepší CT+anthra lepší HR: 1,03 (95% CI: 0,91-1,17; P = 0,66) Bouché O, et al. JFHOD Abstract.

16 Nejúčinnější kombinace Dublety Autor/rok režim RR TTF/TTP/PFS medián (měsíce) OS medián (měsíce) Toxicita Srovnávaný režim Bouche/2004 FOLFIRI 40% PFS 6,9 11,3 podobná FLP Al-Batran/2008 FLO 35% PFS 5,8 10,7 nižší FLP Moehler/2010 XELIRI 38% PFS 4,2 10,2 nižší (průjmy) XELP Narahara/2011 S-1IRI 41% TTF 4,5 12,8 průjmy S-1 Yamada/2015 S-1OX 56% PFS 5,5 14,1 nižší S-1+cispt Triplety Autor/rok režim RR TTF/TTP/PFS medián (měsíce) OS medián (měsíce) Toxicita Van DCF 37% TTP 5,6 9,2 vyšší FN CF Cutsem/2006 Cunningham EOX 48% PFS 7,0 11,2 nižší FN a TEN ECF /2008 Al Batran/2013* FLOT 44% PFS 7,3 10,6 vyšší FN FLO Van DOF 46,6% PFS 7,66 14,6 nižší DOX Cutsem/2015 Wang/2016 mdcf 48,7% PFS 7,2 10,2 podobná mcf Srovnávaný režim

17 Sekvenční léčba: Docetaxel/cisplatin followed by FOLFIRI versus the reverse sequence in metastatic gastric cancer DP FOLFIRI, n = 28 - PFS 1: 4,3 m n= 15 (54%) PFS2: 8,1 m OS: 12,5 FOLFIRI DP, n = 30 PFS 1: 3,4m N = 22 (73%) PFS2: 6,7 m OS: 13,4 Kim, Cancer Chemother Pharmacol (2011) 68:

18 Molekulární cíle u karcinomu žaludku KRAS mutace: < 5% až 10% [1,2] BRAF mutace: < 5% [1,2] EGFR overexprese: ~ 50% to 80% [3,4] TKIs efekt nepotvrzen [4] Cetuximab v monoterapii efekt nepotvrzen [5 ] EGFR mutace: velmi nízký výskyt [4,6] HER2 overexprese: 10% až 25% [7]u 1. Lee SH, et al. Oncogene. 2003;22: Kim IJ, et al. Hum Genet. 2003;114: Galizia G, et al. World J Surg. 2007;31: Dragovich T, et al. J Clin Oncol. 2006;24: Chan JA, et al. Ann Oncol. 2011;[Epub ahead of print]. 6. Mammano E, et al. Anticancer Res. 2006;26: Yano T, et al. Oncol Rep. 2006;15:65-71.

19 HER-2 cílená terapie Četnost HER-2 pozitivity 20% Intestinální typ 16-34% Difusní typ 2-7% HER-2 pozitivita: negativní prognostický faktor Prostředky: trastuzumab, lapatinib, T-DM1 Studie ToGa FISH HER-2+ nebo IHC 3+: RR 47,3 % vs. 34,5 % 13,8 vs. 11,1 měsíce Prospěch jen u IHC 2+ nebo 3+ Gavalos, AnnOncol 2008, Bang, Lancet Oncol, 2010.

20 Studie ToGA: OS u IHC2+/FISH+ nebo IHC3+ (exploratorní analýza) Příhoda1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 XC/FC + H XC/FC 11,8 16,0 Příhoda Medián OS 16,0 11,8 HR 0,65 95% CI 0,51, 0, Doba (měsíce) No. V riziku Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

21 EGFR cílená terapie EGFR IHC %, aktivační mutace vzácné Význam KRAS nejasný, mutace relativně vzácná U prováděných studií nebyla požadovaná prediktivní kritéria pro výběr pacientů

22 Anti-VEGF terapie Bevacizumab negativní studie fáze III Ramucirumab Humanizovaná IgG1 Ab, inhibice VEGF 2 *** p=0,102 Ohtsu, JCO, 20112, Fuchs, Lancet 2014.

23 2. linie léčby karcinomu žaludku Studie N Chemo Medián OS (měs) kontro la Medián OS (měs) HR p AIO studie 40 Irinotecan 4,0 BSC 2,4 0,48 0,012 Německo 1 Kangova 202 Irinotecan studie Korea 2 nebo Docetaxel 5,1 BSC 3,8 0,66 0,001 Cougar Docetaxel 5,2 BSC 3,6 0,67 0,01 studie UK 3 WJOG Weekly Japonsko 4 paclitaxel 9,5 Irinote can 8,4 1,13 0,38 1. Thuss-Patience, et al. Eur J Cancer 2011; 47(15): Kang, et al. J Clin Oncol 2012; 30(13): Ford, et al. Lancet Oncol 2014;15: Hironaka A et al. J Clin Oncol 2013;31:

24 Pravděpodobnost OS RAINBOW: ramucirumab v kombinaci s paklitaxelem významně prodloužil OS ve srovnání s placebem a paklitaxelem počet v riziku CYRAMZA + paklitaxel Placebo + paklitaxel Wilke H, et al. Lancet Oncol. 2014;15(11): CYRAMZA + paklitaxel Placebo + paklitaxel Čas od randomizace (měsíce) Do okamžiku ukončení sběru dat pro analýzu OS zemřelo ve studii 516 (78%) z celkového počtu 665 zařazených pacientů Primární hodnocený parametr: Medián OS CYRAMZA + paklitaxel (n=330) 9,6 Placebo + paklitaxel (n=335) Medián, měsíce (95% CI)* (8,5-10,8) 7,4 (6,3-8,4) HR (95% CI) 0,807 (0,678-0,962) Hodnota P 0,017 6-měsíční OS 72% 57% (95%CI) (66-76) (51-62) 12-měsíční OS 40% 30% (95%CI) (35-45) (25-35) *Intent-to-treat (ITT) populace.

25 Pravděpodobnost OS REGARD: ramucirumab v monoterapii významně prodloužil OS počet v riziku CYRAMZA Placebo CYRAMZA Placebo Čas od randomizace (měsíce) Primární hodnocený parametr: Medián OS Medián, měsíce (95% CI) CYRAMZA (n=238) 5,2 (4,4-5,7) Placebo (n=117) 3,8 (2,8-4,7) HR (95% CI) 0,776 (0,60-0,998) Hodnota P 0,047 6-měsíční OS (95%CI) 41,8% (35,4 48,1) 31,6% (23,2 40,2) 12-měsíční OS (95%CI) 17,6% (11,8 24,3) 11,8% (6,0 19,7) CI=confidence interval. HR=hazard ratio. Do okamžiku ukončení sběru dat pro analýzu OS zemřelo ve studii 179 (75%) pacientů v rameni CYRAMZA monoterapie a 99 (85%) pacientů v placebovém rameni Fuchs CS, et al. Lancet. 2014;383(9911):31-39.

26 Návrh algoritmu léčby pokročilého karcinomu žaludku/gej v 1. a 2. linii 1. linie Lokálně pokročilý trojkombinace Metastatický dvojkombinace 2. linie ECOG PS 0-1 ECOG PS 2 dobrá tolerance 1. linie, bez TAXANU špatná tolerance 1. linie, předléčení TAXANEM paclitaxel + ramucirumab ramucirumab BSC Upraveno podle Salati M et al. ESMO Open 2017.

27 Souhrn standardu systémové léčby Všichni nemocní by měli být testování na přítomnost HER-2 stavu, léčba volby při vysoké expresi HER-2 (IHC 3+ nebo IHC2+/FISH+) je trastuzumab/cispatina/fluoropyrimidin s mediánem OS 16 měsíců HER-2 negativní, PS 0-2: kombinovaná chemoterapie založená na dvojici nebo trojici cytostatik, medián OS měsíců. Základem kombinovaného režimu by měl být fluoropyrimidin, kapecitabin je noninferioritní s 5-FU, S- 1 je mírně výhodnější oproti 5-FU. Jako druhý partner do dvojice je výhodnější oxaliplatina nebo irinotekan, význam cisplatiny v důsledku její toxicity klesá. Triplety cytostatik mají vyšší četnost léčebných odpovědí, někdy prodlužují přežití, vždy jsou toxičtější, jejich indikace: mladší věk, výborný PS, předpoklad konverze do operabilního stavu. Docetaxel je nejúčinnějším partnerem kombinace platina/fluoropyrimidin Přínos přidání epirubicinu k novějším režimům s cis/oxaliplatinou nebo kapecitabinem nebyl prokázán Druhá linie léčby je účinná s přínosem přibližně 2 měsíců k mediánu přežití. Antiangiogenní protilátka ramucirumab v kombinaci s paklitaxelem je preferovanou volbou v druhé linii léčby. Další cytostatika s prokázanou účinností v druhé linii jsou irinotekan, docetaxel a paklitaxel