Karcinom žaludku - onkologická lé ba

Transkript

1 Karcinom žaludku - onkologická lé ba Masaryk v onkologický ústav, Brno B.Bencsiková IX.Setkání mladých onkolog, Mendlov,

2 Karcinom žaludku 4.nej ast jší malignita ve sv t, 875tis. nových p ípad ro n ( zvýšená incidence- Asie, Jižní Amerika, Východní Evropa) eská Republika incidence 2003: muži 21,2/ ( 1055) ženy 13,8/ ( 723) 2.nej ast jší p í ina úmrtí na nádorové onemocn ní ve sv t

3 Karcinom žaludku obecn 95% adenokarcinom Špatná prognóza, záchyt v asném stádiu pouze 10-20% (USA) Cca 50% pacient s lokoregionálním onemocn ním m že podstoupit kurativní R0 resekci, p tileté p ežití v 5-15% Mírný pokles incidence tumor distální ásti žaludku

4 Karcinom gastroezofageální junkce Celkov incidence x incidence Ca kardie a GE junkce ( Západní Evropa, USA) adenokarcinom Siewertova klasifikace adenoca GE-J ( 5cm od junkce): typ I: adenoca dist. ezofagu- intestin. metaplazie (Barrett.ezofagus) typ II.: adenoca kardie typ III.: adenoca subkardiální ásti žaludku Charakteristika: - mladší v ková populace - biologicky agresivn jší - horší prognóza

5 Incidence dle klinických stadií Evropa st.i-ii 30-35% st. III-IV 65-70% Japonsko st.i-ii 65-70% st.iii-iv 30-35%

6 Rizikové faktory Infekce Helicobacter pylori Kou ení Gastroezofageální reflux, Barret v jícen Dietní faktory: nitrosaminy,obezita D di né syndromy 1-3%: mutace E-cadherinu (u 25% rodin s predispozicí k difuznímu typu karcinomu žaludku, AD)- hereditární difuzní karcinom žaludku, genetické poradenství a event. profylaktická gastrektomie u asymptomat. nositel zárode ných CDH1 mutací?? KS A, chron. atrof. gastritida, po resekci BII Nebyl prokázán vliv alkoholu ani vliv radiace

7 Laurenova klasifikace histologických typ adenokarcinomu 1) Intestinální typ: prekancerózní léze, intestinální metaplazie, ast ji muži, vyšší v k, infekce HP (t lo+antrum), dietní zvyklosti 2) Difuzní typ: bez souvislosti s prekancerozou, mladší v k, ženy, genetický vliv, horší prognóza

8 Prognostické faktory 1) rozsah onemocn ní dle ptnm ( jednozna ný vztah T a po tu postižených uzlin k p ežití) 2) reziduální nemoc po chirurgickém ešení 3) histologický typ: horší prognóza pro difuzní typ, mucinózní a anaplastický karcinom 4) v k a celkový stav nemocného

9 Terapie a p ežívání dle stádií Stadium Terapie 5-leté p ežívání (%) 0 TisN0M0 CHIR >90 % IA T1N0M0 CHIR 60-80% IB T1N1M0 CHIR+/- CHT-RT % T2a/bN0M0 II T1N2M0 CHIR+CHT-RT % T2a/bN1M0 T3N0M0 IIIA T2a/bN2M0 CHIR+CHT-RT ~ 20% (distálni tumory) T3N1M0 T4N0M0 IIIB T3N2M0 CHIR+CHT-RT, p edopera ní CHT-RT ~ 10% IV T4N1-2M0 paliat. CHT, RT, a/nebo CHIR, < 5% každét N3M0 neoadjuvantní CHT-RT každét každén M1 American College of Surgeons Commision on Cancer and American Cancer Society

10 Chirurgická á terapie Jediná kurativní metoda Možná jenom u 30% pacient 50% pac. s lokoregionáln pokro ilým onemocn ním /= potenciáln resekabilní T3 nebo T4, bez radiologicky nebo laparoskopicky definovatelných distantních metastáz / bez možnosti kurativní resekce (R0) 70-80% resekovaných karcinom -mts v RLU Rekurence po kurativní resekci: 40-80% pacient

11 Rekurence poopera n Autor (Y) Analýza Lokoregionální Perit oneal Distant Landry et al.(1990) 130 pac. klinická 38% (49/130) Gunderson and Sosin (1982) 105 pac chirurg. 69% (74/105) 42% (44/ 105) Wisbeck (1986) pts, patients. 145 pac pitva 94% (15/16) 50% (8/1 6) 44% hepar, 13% PUL Roviello et al. (2003) 441 pac 1.lokalita recidivy 22% lymfatické uzliny, 11%; l žko žaludku/p ilehlé orgány, 8%; pahýl žaludku, 3% 17% 17% Allum et al. (1989) 145 pac klinická 27% 22%

12 Chirurgie D1 vs D2 disekce (+/- splenektomie/dist dist.pankreatektomie) UK (n=400) Holandsko (n=711) D1 D2 D1 D2 5-leté p ežívání 35 vs 33% 45 vs 43% * Morbidita 28 vs 46% 25 vs 43 % Mortalita 6,5 vs 13% 4 vs 10% * (f/up 11let- benefit pro D2 u N2-pozit pac- 20% z pac. p ežívá) (Cuschieri, Bonenkamp, 1999) Itálie (n=153), fáze II Morbidita 9,4 vs 16,3% Mortalita 1,3 vs 3 % ( DeGiuli, 2002)

13 Poopera ní terapie R0 T1N0 sledování T2N0 sledování, adjuv.cht/rt T3,T4, anyt N+ adjuv. CHT/RT R1 konkomit. CHT/RT 45-50Gy s 5-FU R2 M0 konkomit. CHT/RT 45-50Gy s 5-FU CHT na bazi 5-FU, DDP, CPT, taxany lé ba v rámci klinických studií BSC u PS nad 2 M1 salvage terapie

14 Adjuvantní lé ba po gastrektomii Samostatná adjuvantní chemoterapie ani samostatná adjuvantní radioterapie není standardn indikována Adjuvantní konkomitantní CHT/RTindikována u nádor s prokázaným postižením regionálních uzlin a u nádor T2,T3,T4+/- N+

15 Adjuvantní chemoterapie Meta-analýza 10 trial -Japonsko- signif. benefit v p ežívání (Nakajima, Soul 1999) Meta-analýza 11trial - nezlepšuje p ežívání, odds ratio 0,88 (95% CI 0,78-+,08) ( Hermans, JCO 1993) Meta-analýza 13 trial - malý benefit v p ežívání na hranici statistické signifikance, odds ratio 0,80 (95% CI 0,66-0,97) ( Earle+Maroun, EJC 1999) Meta- analýza 20 trial (n=3658)- malý benefit v p ežívání hazard ratio 0,82 (95% CI 0,75-0,89, p<0,001) ( Mari, Ann Oncol 2000)

16 Adjuvantní chemo- radioterapie (INT-0116/SWOG 9008) N=556, st. IB-IV (M0), riziko recidivy (T3 64%, +/- N+ 85% ), R0 terapie observace 3yrs DFS 48% 31% 3yrs OS 50% 41%, P= 0,005 Median p ežívání 35 m 28 m Median p ežívání bez relapsu 30 m 19 m Lokální recidiva 19% 29% Terapie: 5 cykl CHT bolus 5-FU+ RAT 45Gy konkomit. s cyklem Standard terapie po potenciáln kurativní operaci (IB-IV st)! Akceptace v Americe!!! Odmítnutí v Evrop!!! (jenom 10% D2, 36% D1, 54% D0 disekce, relaps 64% chirurgie vs 43% terapie) ( Macdonald, ASCO 2000)

17 INT 0116

18 INT 0116/SWOG 9008: celkové p ežívání

19 US Intergroup studie postoperativní adjuvantní terapie

20 Periopera ní chemoterapie UK: MAGIC trial, f.iii Resekabilní karcinom žaludku ECFx3 CHIR ECFx3 N=503 randomizace CHIR Epirubicin 50mg/m2+cDDP 60mg/m2+kont. 5-FU 200mg/m2/den, á 21d Signifikantní PFS a kurativních resekcí (79 vs 69%, P= 0,02) OS- trend k zlepšování ( 24 vs 20 M, P=0,009) Periopera ní chemoterapie- resekabilitu +downstaging ( Cunningham, ASCO 2005)

21 Plánované fáze III -adjuvantníní studie- kombinace s Xelodou Trial Test arm Control arm Endpoints Asian post-operative XELOX Observace 1º: DFS 2º: OS, toxicita MAGIC 2 peri-operative ECX + Avastin ECX 1º: DFS 2º: OS, toxicita

22 Lokoregionální resekabilní onemocn ní, inoperabilní nemocný (PS, interkurence) Konkomitantní chemoradioterapie Gy s 5-FU Kombinovaná chemoterapie na bazi 5-FU, cddp, v. CPT, taxany Klinické studie Best supportive care

23 Lokoregionální neresekabilní onemocn ní Moertel et al: 5-FU + RAT Gy vs RAT - konkomitancevliv na p ežívání ( +6M), restaging zhodnocení operability Nutnost dalších trial - nové radioenhansery? Kombinace: taxány, irinotecan..??? Možnosti: paliativní chirurgický výkon konkomitantní CHT/RT s 5-FU kombinovaná chemoterapie na bazi 5-FU,cDDP, CPT, taxany klinická studie paliativní radioterapie (krvácení, antalgická) BSC

24 IV.klinické stadium metastatické Median p ežití: 3-5 m síc Lé ba volby: CHEMOTERAPIE 5 leté p ežívání: 3-18% CHEMOTERAPIE vs BSC ( 4 randomizované klinické studie) 7,5-12 vs 3-5 m síc signifikantn p ežívání zlepšení kvality života

25 Chemoterapie zlepšuje p ežívání u MGC Median OS (mes) Chemoterapie Best supportive care (BSC) FAMTX 1 (n=30) BSC 1 (n=10) FEMTX 2 (n=21) BSC 2 (n=20) ELF 3 (n=31) BSC 3 (n=30) ELF 4 (n=18) BSC 4 (n=19) 1 Murad AM et al. Cancer 1993;72:37 41; 2 Pyrhonen S et al. Br J Cancer 1995;71: Glimelius B et al. Ann Oncol 1997;8:163 8; 4 Scheithauer W et al. Second International Conference on Biology, Prevention and Treatment of GI Malignancy, Koln, Germany, 1995;68 (Abst)

26 Není globální standard lé by metastatického karcinomu žaludku (MGC) Chemoterapie režimy - fluoropyrimidiny/platina - antracykliny nepoužívané obecn (UK) -p idání docetaxelu zlepšuje p ežívání limitující toxicita DCF režimu nedostate n spln ná o ekávání lé ebného efektu u MGC

27 Chemoterapie- monoterapie Starší etablované preparáty Preparát po et pacient RR(%) MMC ADR FU cddp VP

28 Chemoterapie- monoterapie- nové preparáty Paclitaxel % RR Docetaxel 19-28,6 Irinotecan S Capecitabine 24 Oxaliplatina, raltitrexed,

29 Chemoterapie- kombinace Kombinace (FAM, FAMTX, EAP, FUP, FLP, PELF, ELF, ECF, ) Problém: RR: 30-70% malý po et CR krátké trvání odpov di (4-7m) toxicita!! Nové preparáty: -taxány - irinotecan - oxaliplatina - p.o. fluoropyrimidiny (S1, capecitabine,uft ) - targetová terapie ( inhibitory EGFR, VEGF, CDKs ) Cíl: efektivita toxicita compliance

30 Chemoterapie- kombinace 1970 FAM = 5-FU,ADR,MMC, median OS 5-9m RR 30-40% 1980 FAMTX= 5-FU, ADR, MTX, LV median OS 6-10m RR 30-40% EAP= VP-16, ADR, cddp- toxicita!!! RR 64% EAP vs FAMTX- ukon eno pro toxická úmrtí na EAP, RR 20 vs 33% ELF= VP-16, 5-FU, LV- toxicita, med.os 7-11m, RR 27-53% Wils, 1991 FAMTX> FAM ( 41 vs 9% RR, med. p ežívání 10 vs 7m) Webb, 1997 ECF > FAMTX ( 45 vs 21 %RR, med.p ežívání 8,9 vs 5,7m) ECF- nový standard chemoterapie ( Evropa)

31 Chemoterapie RR % p ežívání (m s) Paclitaxel+5-FU/platina (cis/carbo) (6-14) Docetaxel+cDDP Docetaxel+ 5-FU Docetaxel+capecitabine Irinotecan+ 5-FU/platina Irinotecan+ 5-FU/LV 2.linie 29 (SD 34) 6,4 ( FFS 3,7) n=40 ( 5FU/platina rezist.) ( Assersohn, Ann Oncol 2004) Irinotecan +MMC 2.linie 41 ( SD 17) 10+ mes. (TTP 5) (Giuliani, ASCO 2004) Oxaliplatina+5FU/LV ,6-9,6 mes. Gemcitabine+cDDP Capecitabine+ cddp 54,8 10,1 mes. ( TTP 6,3) n=40 ( Kim, Ann Oncol 2002) Capecitabine+cDDP+docetaxel 67,5 nedosažen ( TTP 7,7) ( Kang ASCO 2004)

32 Infuzní 5-FU plus chemoterapie - cisplatina based- standard n Response (%) Median TTP (months) Median OS (months) 5-FU FAM FP p<0.01 p<0.005 p>0.05 n Response (%) Median PFS (months) Median OS (months) FAMTX ECF p= p= p= Kim N et al. Cancer 1993;71: Webb A et al. J Clin Oncol 1997;15:261 7

33 TAX-325 fáze III. DCF vs CF dizajn studie Stratifika ní faktory: - postižení jater - P edcházející gastrektomie - M itelná vs hodnotitelná léze - Váhový úbytek/3mes. - centra Docetaxel 75 mg/m2 iv 1h d1 CDDP 75 mg/m2 iv 1-3 h D1 5-FU 750mg/m2 civ D+-5 q 21d CDDP 100mg/m2 iv 1-3 h D1 5-FU 100mg/m2/d civ D1-5 q28d -nutnost adekvatní hydratace+antiemetika - m ení odpov d á 8 týdn Ajani, ASCO 2003

34 TAX-325 fáze III výsledky- p edb žné výsledky DCF CF P CR+PR 38,7 % 23,3% 0,012 CR 2,7 % 2,7% PR 36 % 20,5% Median TTP(mes.) 5,2 3,7 0,0008 * OS (mes.) 10,2 8,5 0,0064 # Toxicita: Neutropenie G3/4 84% 60% Febrilní neutropenie 16% 6% Diarrhoe 20% 8% Stomtitida 23% 30% * p< p edpoklad pro superioritu (p=0,0036) #p > p edpoklad pro superioritu( p=0053) (Ajani, ASCO 2003)

35 TAX-325 fáze III- záv ry DCF median p ežívání > 10 m síc, není statisticky signifikantní - signifik. RR+ TTP Celková toxicita srovnatelná - vyšší myelosuprese (+/- G-CSF) Agresivní režim- nutnost intenzivní podp rné lé by Nový standard??? ( Ajani, ASCO 2003)

36 Postavení docetaxelu- z pohledu toxicity v terapii MGC Docetaxel zvyšuje efektivitu 5-FU/cisplatin, vyšší toxicita! 1 Selekce patient na báze individuálního rizika benefit assessment Nové kombinace s nižší toxicitou Xeloda x 5-FU Oxaliplatina x cisplatina 1 Moiseyenko V et al. Proc ASCO 2005; (Abst 4002)

37 Chemoterapie- kombinace, randomizované studie fáze III Webb Ohtsu Vanhoefer Ajani Van Cutsem režim ECF FAMTX FP F Mito/UFT FUP ELF FAMTX CF DCF Po et pacient Stratifikace Metastat. St. Ezofageální/ GEJ Ne 64% 18/22% Ano (2) 86% 0 Ano (3) 84% 0/NR Ano (5) 97% 0/33% Chirurgie 25% (12/47 ECF) 0 NS 1% Odpov d % 45* 21 34* # Median TTP mes 7,4* 3,4 3,9* 1,9 2,4 4,1 3,3 3,3 3,7 5,2* Median OS mes. 8,9* 5,7 * p< 0,001 # p=0,012 7,3 7,1 6,0 7,2 7,2 6,7 8,5 10,2

38 REAL-2: 1.linie fáze III esofagogastric agogastrických nádor Lokáln pokro ilý nebo metastatický tumor gatro-ezofageální (n=1002) R A N D O M I Z A CE Epirubicin Cisplatin 5-FU Epirubicin Oxaliplatin 5-FU Epirubicin Cisplatin Xeloda Epirubicin Oxaliplatin Xeloda Epirubicin 50mg/m 2 den 1 Cisplatin 60mg/m 2 vs oxaliplatin 130mg/m 2 den 1 5-FU 200mg/m 2 /day kont. IV inf. vs Xeloda mg/m 2 2xdenn kont. 24 týdn : 8 cykl á 3 týdny Sumpter K et al. Br J Cancer 2005;92:

39 REAL-2 2 interim analysis 5-FU ECF/EOF (n=102) vs Xeloda ECX/EOX (n=94) Response rate (%) Stable disease (%) Progressive disease (%) Sample expanded to 1000 patients should clearly demonstrate non-inferiority Sumpter K et al. Br J Cancer 2005;92:

40 REAL-2 2 záv ry Non-inferiorita capecitabinu vs 5-FU Non-inferiorita oxaliplatiny vs cddp v 1.linii terapie gastro-ezofageálních nádor Median OS: ECF EOF ECX EOX m síc 9,9 9,3 9,9 11,2 EOX > ECF (p=0,02) Toxicita: 3/4 neutropenie % periferní neuropatie % 8,4 4,4

41 Korean faze II studie 1.linie MGC Cisplatin 60mg/m 2 as a 1-hour i.v. infusion Xeloda 1250mg/m 2 twice daily Response rate: 55% (95% CI: 40 70) complete, 22 partial responses (42pts) Median PFS: 6.3 months Nový cyklus den Days 1 14 Rest Median OS: 10.1 months Kim TW et al. Ann Oncol 2002;13:1893 8

42 Xeloda plus cisplatina: výhodn jší bezpe nostní profil v lé b MGC Patients (%) Grade 3/4 NÚL ( 5%) No treatment-related deaths Neutropenia* Thrombocytopenia Nausea HFS Diarrhea *No febrile neutropenia No platelet transfusions required Kim TW et al. Ann Oncol 2002;13:1893 8

43 Mezinárodní fáze III XP versus FP studie MGC n=223/315 Histologicky potvrzený m itelný MGC let Karnofsky PS 70% Žádná p edcházející chemoterapie nebo radioterapie MGC R A N D O M I Z A C E FP 5-FU + cisplatin (n=109) XP Xeloda + cisplatin (n=114) Primary endpoint: TTP (non-inferiorita) Kang YK et al. ASCO GI 2006 (Abst 77)

44 pacienti(%) Toxicita srovnatelná: XP versus FP v l.linii MGC XP (n=108) FP (n=102) Nausea Vomitus Stomatida Anorexia Neutropenia HFS Kang YK et al. ASCO GI 2006 (Abst 77)

45 Grade 3/4 toxicita: : XP versus FP Pacienti (%) Grade 3/4 u 3% pacient 0 grade 3/4 HFS XP (n=108) FP (n=102) 10 0 Vomitus Stomatitida Diarrhea Neutropenia Thrombocytopenia Kang YK et al. ASCO GI 2006 (Abst 77)

46 Xeloda/docetaxel docetaxel/cisplatincisplatin (DXP): efektivni v terapii MGC (n=40) 4 z 10 pacient po resekci- minimal residual disease po DXP Median PFS: 7.8 months Median OS: 16.9 months Patients (%) Response rate 68 95% CI CR 10 PR 58 SD 20 Kang YK et al. J Clin Oncol 2004;22:329s (Abst 4066) poster update

47 Plánovaný dizajn globálního trialu: Xeloda/platin platina ± Avastin v 1.linii MGC Metastatický karcinom žaludku 1º endpoint: OS Xeloda or 5-FU + cisplatina nebo oxaliplatina Xeloda or 5-FU + cisplatina nebo oxaliplatina + Avastin

48 Xeloda je efektivní a dob e tolerovaná v lé b pacient s MGC Aktivní a dob e tolerován v monoterapii Efektivní jako doublet/triplet Bezpe nost srovnatelná s 5-FU- CHT Xeloda- náhrada 5-FU v sou asných režimech MGC

49 Xeloda nahrazuje 5-FU v terapii nádor žaludku Docetaxel Oxaliplatin Xeloda 5-FU Epirubicin Cisplatin

50 Oxaliplatina a perorální fluoropyrimidiny v terapii nádor horní ásti GIT

51 Docetaxel oxaliplatin oxaliplatina: : plánovaná fáze II GATE study Pokro ilý adenokarcinom žaludku a GEJ (n=270) R A N D O M I Z A C E TE Docetaxel plus oxaliplatina TEF Docetaxel plus oxaliplatina plus 5-FU/LV TEX Docetaxel plus oxaliplatina plus Xeloda

52 2.linie chemoterapie MGC Neexistuje standard Irinotecan/ 5-FU RR 29% v druhé linii u pacient refrakterních na cddp/fu

53 Nové molekuly Experimentální rameno vs aktivní adjuvantní/ neoadjuvantní CHT režim v kombinaci s optimalizovanou radioterapií a cílenou lé bou Nové molekuly: - Matrix metaloproteinázové inhibitory:marimastat - Inhibitory EGFR:matuzumab, gefitinib, erlotinib - Inhibitory angiogenezy: bevacizumab, malé molekuly- PTK/ZK, SU Inhibitory bun ného cyklu,inhibitory CDK: flavopiridol - Promotory apoptozy: bortezomid (proteazomový inhibitor)

54

55

56 Záv r Chirurgie- centralizace, rozsah lymfadenektomie D+,D1+ D2, +/- splenektomie, pankreatektomie.?? Adjuvance-chemoterapie-meta-analýzy:hrani n signifikantní- efektivn jší režimy?? -Benefit OS - chemo-radioterapie!! Lokoregionáln pokro ilé onemocn ní- multimodální lé ba- prodloužení OS: chirurgická technika, adjuvantní/neoadjuvantní radioterapie a chemoterapie (nové režimy??)

57 Záv r 2 Metastatické onemocn ní - otázka standardu CHT FUP (USA), ECF (Evropa) DCF.. Lokáln pokro. a metastat. onem. - paliat. CHT zlepšuje OS a QoL, u pac s adekvátním PS Nové léky: irinotecan, taxány- vyšší RR 40-50%, median survival 10mes.- rychlý nástup farmakologické rezistence cestou signálních kaskád..??? Nové strategie lé by: inkorporace biologické terapie!!!

58 M.D.Anderson cancer center p ístup: neoadjuvantní a adjuvantní chemoradioterapie+ + resekce žaludku Induk ní CHT ( 5-FU,LV,cDDP á 4tý) Chemoradioterapie 5-FU 300mg/m2/d d1-2+ RAT 45 Gy/ 25dní D2 lymfadenektomie- 5-6 tý po CHT/RAT -p edb žné výsledky slibné, hl. prognost. faktor: pcr po p edop. ter. Ajani, JCO 22: ,2004

59 Fáze II: neoadjuvantní CHT+operace+adjuvantní adjuvantní intraperitoneální CHT u pacient s lokáln pokro ilým karcinomem žaludku a GEJ

60 Kumulativní celkové p ežívání

61 Supra-additive additive activity of XELOX in human gastric cancer GXF97 xenografts Tumor volume (cm 3 ) 1.0 Control Xeloda Oxaliplatin 0.1 Combination p<0.05 vs both single agents Days after drug treatment Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303)

62 1.linie HER2-pozitiv pozitivní karcinom žaludku: TOGA fáze III studie HER2-pozit. adenocarcinom žaludku st. IIIb IV R A N D O M I Z A C E XP or FP XP nebo FP + Herceptin Recruitment 374 pacient 07/ 2007 >100 center Primární endpoint: overall survival Risio M et al. Int J Oncol 2003;23:

63 Patients (%) 80 Manageable grade 3/4 adverse events with DXP (n=40) 60 Neutropenic fever: 10% Neutropenia Leucopenia Asthenia Vomiting Constipation Abdominal pain Anemia Neuropathy Thrombocytopenia HFS Kang YK et al. J Clin Oncol 2004;22:329s (Abst 4066) poster update

64

65

66

67

68 MAGIC Trial

69 Paliativní CHT vs BSC, fáze III.studie

70 Sou asné studie fáze III.

71 Klinické studie fáze II- nové léky

72

73

74 Adjuvantní CHT vs Chirurgie meta-analýza analýza randomizovaných klinických trial

75 R A N D O M I Z A C E Chemoterapie- perspektivy V 306 fáze II/III dizajn-metastatické stadium R A CPT FU/LV CPT+5FU/LV N 80mg/m 2+weekly 5-FU/LV D AIO O CPT-11+cDDP M 5FU+cDDP I 1000mg/m2 d mg/m2 Z q28d A fáze II cíl: RR C fáze III cíl: TTP n=148 E n=337

76 Chemoterapie-perspektivy perspektivy V 306 fáze II-efektivita CPT-11 +cddp N=56 CPT11+5FU/LV N=59 RR(CR) 32%(2%) 42%(5%) SD 45% 42% PD 23% 15% TTP(median) 4,2m 6,5m P=0,0001 OS (median) 6,9m 10,7m P=0,0001 1year survival 25% 45%