Systémová léčba uroteliálního karcinomu. Jana Prausová, 30. listopadu 2017

Transkript

1 Systémová léčba uroteliálního karcinomu Jana Prausová, 30. listopadu 2017

2 Karcinom močového měchýře Svalovinu infiltrující karcinom močového měchýře (MIBC) (T2, T3a, T3b) Svalovinu neinfiltrující karcinom močového měchýře (NMIBC) (Tis, Ta, T1) Uretry 30 42% pacientů má v době diagnózy svalovinu infiltrující nádor orgánově ohraničený (MIBC) 1, % pacientů má v době diagnózy neinvazivní nádor 1 4 Lamina propria T1 Ta T2 T3a T3b Lokálně pokročilý (zahrnuje T4a N1 N3) Muscularis propria Perivesikální tuk Urotel Tis T4 Metastatické postižení (T4) Uretra Šíření do přilehlých orgánů 4 % pacientů má v době diagnózy metastázy 1,5 1. Howlader N, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review NCCN Guidelines Bladder cancer v2.2017; 3. Sharma S, et al. Am Fam Physician Kaufman DS, et al. Lancet 2009; 5. American Cancer Society 2014: Bladder Cancer

3 Epidemiologie karcinomu močového měchýře v ČR Devátá nejčastější malignita na světě 1 70 % nádorů je povrchových (NIMBC) 2 30 % nádorů prorůstá do svaloviny (MIBC) nebo je primárně metastatických (mucb) 2 1..Antoni S, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Bladder cancer incidence and mortality: a global overview and recent trends. Eur Urol. 2017;71(1): doi: /j.eururo ; 2. Nielsen ME, Smith AB, Meyer AM, et al. Trends in stage-specific incidence rates for urothelial carcinoma of the bladder in the United States: 1988 to Cancer. 2014;120(1):86 95.;

4 Léčba MIBC typicky zahrnuje chirurgii a chemoterapii NCCN Guidelines Standard léčby (NCCN kategorie 1) Měchýř šetřící přístup (NCCN kategorie 2b) Pacienti s výraznými komorbiditami nebo špatným PS (NCCN kategorie 2a) Neoadjuvantní chemoterapie* Maximal TURBT TURBT Chemoterapie Radioterapie Radikální cystekotomie + + nebo Radioterapie Chemoterapie Radikální cystekotomie + Adjuvantní chemoterapie* Radioterapie Doporučené perioperativní chemoterapeutické režimy jsou založeny na cisplatině: dd-mvac, MVAC, gemcitabin + cisplatina a CMV; radiosenzitizující chemoterapie zahrnuje cisplatinu, cisplatinu + 5-FU, mitomycin C + 5-FU *Adjuvantní léčba je doporučována pokud nebyla podána neoadjuvantní terapie. NCCN Guidelines Bladder cancer v2.2017

5 Léčba karcinomu močového měchýře Stadium II a III Radikální chirurgická léčba Multimodální měchýř šetřící postupy Neoadjuvance před cystektomií s cílem eradikace potenciálních mikrometastáz, respektive dosažení down-stagingu. Pro pacienty neschopné cystektomie nebo cystektomii odmítající. Adjuvantní chemoterapie po cystektomii lokálně pokročilých nádorů (pt3, pt4) a při průkazu lymfovaskulární invaze. Zatím je nutné brát tyto režimy jako ekvivalentní. Podmínkou je provedení maximální TUR nádoru. Kontraindikace: hydronefróza. Neoadjuvantní systémová chemoterapie preferována před adjuvantní. Používané režimy: MVAC, event. HD MVAC, gemcitabin/ddp. Příklad režimu chemoradioterapie: DDP 100mg/m 2 à 3 týdny + konkomitantní radioterapie. Modrá kniha České onkologické společnosti, 23. vydání,

6 Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Eur Urol 2005 Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Lancet 2003 Leow JJ, et al. Eur Urol 2014 Svalovinu infiltrující onemocnění: výsledky cystektomie a neo/adjuvantní chemoterapie Studie/analýza Metaanalýza 11 studií 1 3,005 n Výsledky neoadjuvantní léčby na bazi platiny + standardní lokální léčba vs samotná lokální léčba Významné prodloužení celkového přežití (HR=0.86; 95% CI: ; p=0.003) 5% absolutní zlepšení OS po 5 letech (OS vzrostlo z 45 % na 50 %) 2 Významné prodloužení období bez známek onemocnění (DFS) (HR=0.78; 95% CI: ; p<0.0001) 9% absolutní zlepšení DFS po 5 letech Studie/analýza Metaanalýza 9 studií 945 n Výsledky cystektomie + adjuvantní chemoterapie na bazi platiny vs samotné cystektomie Významné prodloužení celkového přežití (HR=0.77; 95% CI: ; p=0.049) Významné prodloužení období bez známek onemocnění (DFS) (HR=0.66; 95% CI: ; p=0.014)

7 Svalovinu infiltrující onemocnění: výsledky léčby chemoradioterapie po maximální TURBT Studie s přístupy šetřící močový měchýř pomohly definovat současný trimodální postup maximální TURBT následně chemoradioterapie na bazi cisplatiny Studie/analýza n Podíl CR Podíl zachovných výkonů Podíl OS Studie fáze II s cisplatinou + RT % 73% OS u pacientů s CR po 4 letech: 57% OS u pacientů s non-cr po 4 letech: 11% Studie fáze II s cisplatinou + RT % Nehlášeno OS po 3 letech: 64% Studie fáze II s cisplatinou + RT % Nehlášeno OS u pacientů s CR po 4 letech: 51% OS u pacientů s CR po 4 letech: 42% Studie fáze II s cisplatinou + RT % 61% OS u pacientů s CR po 5 letech: 50% Studie fáze III s RT ± 5-FU a mitomycin C Nehlášeno Chemoradioterapie po 2 letech: 89% Radioterapie po 2 letech: 83% Lokoregionální DFS po 2 letech pro chemoradioterapii: 67% Lokoregionální DFS po 2 letech pro radioterapii: 54% OS pro chemoradioterapii po 5 letech: 48% OS pro radioterapii po 5 letech: 35% 1. Shipley WU, et al. JAMA 1987; 2. Tester W, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys Chauvet B, et al. J Urol 1996; 4. Gogna NK, et al. Radiother Oncol James ND, et al. N Engl J Med 2012

8 1. Mohamed NE, et al. Adv Urol 2012; 2. Apolo AB, et al. Urol Oncol Balar A, et al. Ther Adv Urol 2011; 4. Dash A, et al. Cancer Maeda T, et al. Hinyokika Kiyo 2007; 6. von der Maase H, et al. J Clin Oncol Plimack ER, et al. J Clin Oncol 2014; 8. Galsky MD, et al. J Clin Oncol Amptoulach S and Tsavaris N. Chemother Res Pract 2011; 10. Feifer AH, et al. Eur Urol Millikan R, et al. J Clin Oncol 2001 Limity standardní léčby u svalovinu infiltrujících nádorů močového měchýře Existuje podíl pacientů relabujících po samotné cystektomii i po cystektomii s chemoterapií 10,11 Kurativní potenciál radikální cystektomie limitován řadou komplikací 1 Perioperativní chemoterapie založená na cisplatině nemůže být použita u všech pacientů vzhledem k toxicitě 2 4 Vybrané komplikace radikální cystektomie 1 Vybraná toxicita spojovaná s cisplatinou 2 4 Gastrointestinální potíže Infekce Porucha sexuálních funkcí/ psychosociální dopad Potíže s vývodem Inkontinence Selhání ledvin Porucha funkce ledvin 2 4 Myelosuprese stupně 3/4 3,5,6 Vaskulární toxicita 7 Poškození sluchu 3,8 Periferní neuropatie 9

9 Systémová léčba karcinomu močového měchýře Stadium IV Paliativní systémová chemoterapie dle celkového stavu pacienta. Prognóza je horší u nemocných ve špatném celkovém stavu (Karnofsky PS <80 %) a s viscerálními metastázami (plíce, játra, kosti). Bylo prokázáno, že kombinovaná léčba na bázi cisplatiny (MVAC a gemcitabin/ddp) prodlužuje celkové přežití. Modrá kniha České onkologické společnosti, 23. vydání,

10 5eté přežití (%) 5 let přežívá pouze 5 % pacientů s metastatickým karcinomem močového měchýře leté přežití* (%) pro pacienty diagnostikované ve stadiu IV *Rates are adjusted for normal life expectancy and are based on cases diagnosed from in the SEER 18 areas, followed through Includes renal pelvis. Includes intrahepatic bile duct. Howlader N, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review,

11 Počet léků schválených FDA Pokroky v léčbě karcinomu močového měchýře zaostávají za ostatními urologickými malignitami V posledních 20 letech nebyly schváleny nové léky pro pokročilý nebo metastatický karcinom močového měchýře 1 3 * RCC PCa 6 NMIBC *Nově schválené léky pro urogenitální nádory mezi lety 1995 a 2012 Roky 1. Galsky MD and Domingo-Domenech J. Clin Adv Hematol Oncol 2013; 2. D Amico AV. J Clin Oncol Kidney Cancer Association 2014: Therapies for Advanced Kidney Cancer

12 Možnosti léčby metastatického uroteliálního karcinomu Metastatický uroteliální karcinom Vhodní pro léčbu cisplatinou Gemcitabin/ cisplatina MVAC nebo ddmvac Paclitaxel/ cisplatina/ gemcitabin Bellmunt et al. Ann Oncol 2014

13 OS (pravděpodobnost) Medián celkového přežití s gemcitabinem/cisplatinou a MVAC u vhodných pacientů je měsíců Gemcitabin/cisplatin MVAC HR: 1.09 ( ); log-rank p=0.44, Wald s p= Doba (měsíce) von der Maase, et al. J Clin Oncol 2005

14 OS (%) ORR (%) ddmvac je alternativou MVAC MVAC HD-MVAC HR: 0.76 ( ) Log-rank p=0.042 EORTC CR PR leté OS: 13.5% vs 21.8% HD-MVAC MVAC Doba (roky) Sternberg et al. Eur J Cancer 2006

15 OS (%) Paclitaxel/cisplatina/gemcitabin je variantou léčby 1 linie EORTC Gemcitabin/cisplatina Paclitaxel/cisplatina/gemcitabin Celkový log-rank test p= Doba (roky) 6 7 U pacientů s primárním karcinomem močového měchýře byl medián OS významně delší po podání paclitaxelu/cisplatiny/gemcitabinu: 15.9 vs 11.9 měsíce; HR= 0.80 (95% CI: ), p=0.025 Bellmunt et al. J Clin Oncol 2012

16 Možnosti prvoliniové léčby u pacientů, kteří jsou nevhodní pro podání cisplatiny Metastatický uroteliální karcinom Vhodní pro léčbu cisplatinou Pro cisplatinu nevhodní pacienti Gemcitabin/ cisplatina MVAC nebo ddmvac Paclitaxel/ cisplatina/ gemcitabin Režimy založené na karboplatině nebo monoterapie: taxany, gemcitabin Bellmunt et al. Ann Oncol 2014

17 OS (%) Pacienti (%) Medián celkového přežití s gemcitabinem/karboplatinou a M-CAVI nevhodných pacientů je <10 měsíců Gemcitabin/karboplatina M-CAVI HR: 0.94 ( ) Log-rank p=0.64 EORTC Gemcitabin/karboplatina M-CAVI , ,0 21,0 21, Doba (roky) 0 Potvrzená odpověď Vysazeno pro toxicitu De Santis et al. J Clin Oncol 2012

18 Algoritmus systémové léčby metastatického uroteliálního karcinomu Metastatický uroteliální karcinom Vhodní pro léčbu cisplatinou Pro cisplatinu nevhodní pacienti Gemcitabin/ cisplatina MVAC nebo ddmvac Paclitaxel/ cisplatina/ gemcitabin Režimy založené na karboplatině nebo monoterapie: taxany, gemcitabin Progrese <12 měsíců Chemoterapie do 2L 1. Vinflunine 2. Taxany 3. Klinická studie Progrese >12 měsíců 1. Re-challange platinou Bellmunt et al. Ann Oncol 2014

19 OS (pravděpodobnost) OS (pravděpodobnost) Medián celkového přežití při použití vinfluninu ve druhé linii byl <7 měsíců OS v ITT populaci Vinflunin + BSC BSC HR=0.88 Log rank p= EORTC OS v populaci vhodných k zařazení* Vinflunin + BSC BSC HR=0.78 Log rank p= Doba (měsíce) Doba (měsíce) *Populace vhodných k zařazení vyloučila 13 pacientů, kteří při vstupu do studie (baseline) měli alespoň jedno závažné porušení protokolu 1. Bellmunt et al. J Clin Oncol 2009

20 Metastatické onemocnění: výsledky monoterapie nejsou dobré Studie Přípravek Fáze N ORR Medián TTP (měsíce) Medián OS (měsíce) Lorusso 1998 Gemcitabin II 35 25% Albers 2002 Gemcitabin II 30 11% Vaughn 2002 Paclitaxel II 31 10% Pronzato 1997 Ifosfamid II 20 5% NR NR Witte 1997 Ifosfamid II 56 20% McCaffey 1997 Docetaxel II 20 13% NR 9 Choueiri 2012 Docetaxel III 75 11% 1.58* 7.03 Sweeney 2006 Pemetrexed II 47 28% Dreicer 2007 Epothilon B II 45 12% 2.7* 8 Bellmunt 2009 Vinflunin III 370 9% 3.0* 6.9 Ko 2013 nab-paclitaxel II 47 28% 6.0* 10.8 *Progression-free survival 1. Adapted from OncLive:

21 Rok 2016 je milníkem v léčbě uroteliálního karcinomu 2016 Před Chemoterapie Po Protinádorová imunoterapie