Kolorektální karcinom paliativní terapie. Zvaríková M., MOÚ Brno

Transkript

1 Kolorektální karcinom paliativní terapie Zvaríková M., MOÚ Brno

2 Epidemiologie-nej ast jší p í iny úmrtí Onemocn ní srdce Maligní onemocn ní Cerebrovaskulární onemocn ní Chron.obstruk ní choroba plic Úrazy Zápal plic & ch ipka Diabetes Mellitus Sebevraždy Vraždy HIV infekce I 1,3 0,9 0,7 4,1 3,7 2,7 4,7 6,9 23,3 Kolorektální karcinom-15% nádorových úmrtí 31,4

3 Kolorektální karcinom > 1 milión p ípad /za rok 10-15% všech malignit nejvyšší incidence ve východních zemích Plíce:16% Prostata 9% Prso 14% Kolorektum 14%

4 Základní epidemiologické údaje V grafech je zobrazen asový vývoj incidence ZN tlustého st eva v R v letech Z graf je z ejmé, že incidence onemocn ní má v posledních letech u obou pohlaví vzestupnou tendenci. I

5 Základní epidemiologické údaje incidence ,3 34,3 26,4 23,9 22,7 22,5 22,5 21,7 18,7 19,1 17,3 15, ,5 12,2 20, ,2 13,3 Muži Ženy Mortalita / Slovinsko Nový Zéland Ma arsko eská Republika Austrálie N mecko Rakousko Irsko Chorvatsko Dánsko Kelsen et al.: Gastrointestinal oncology, Principles and Practise, 2002

6 Kolorektální karcinom v dob stanovení diagnózy je u 30-40% pacient p ítomna disseminace onemocn ní, p ípadn se jedná o lokáln pokro ilé onemocn ní nej ast jším orgánem meta procesu CRC jsou játra, v dob stanovení diagnózy je postižení jater p ítomné u 15-25% pacient, druhou nej ast jší lokalitou disseminace CRC jsou plíce 5 - leté p ežívání pacient ve IV. klinickém stádiu je nižší než 5% v posledním desetiletí bylo ur itého posunu v lé b CRC dosaženo lé ebnými režimy, do kterých byla za azena nová cytostatika - Irinotecan, Oxaliplatina, Capecitabin

7 Multimodální lé ba radioterapie chirurgie chemoterapie patologie radiodiagnostika!

8 Sou asný stav a perspektivy lé by metastatického kolorektálního karcinomu 5-FU / FA/ Campto Nové látky Genová terapie Monoklonální protilátky Budoucnost 5-FU kontinuální 5-FU 5-FU / FA + nové látky XXI. století p edstavuje éru nových cytostatik a cílené biologické lé by

9 5-FLUOROURACIL byl objeven v roce 1957 Dr. Heidelbergem a stále z stává na p edním míst p i lé b kolorektálního karcinomu chemicky se jedná o fluoropyrimidinový derivát, který poškozuje syntézu DNA inhibicí thymidilát syntázy a to tím, že nedochází ke tvorb deoxythymidin trifosfátu, který je d ležitou složkou DNA studie ze za átku 90. let ukázaly, že chemoterapie na bázi 5-FU zvyšuje medián p ežití oproti best-supportiv care z 5 na 11 m síc

10 5-FLUOROURACIL byla snaha o jeho kombinaci s mnohými preparáty až jeho modulace s leucovorinem p inesla zvýšení odpov di pod jeho ú inkem 5-FU vytvá í s thymidilát syntázou stabilní ternární komplex, který zabezpe uje prolongovanou inhibici enzymu meta analýza 18 studií s 2751 pacienty (Pietbois, ASCO 2003) ukázala, že modulace 5-FU s leucovorinem p inesla zvýšení RR a signifikantní vzestup OS BSC FU FU/FA (i.v. bolus) RR - 12% 23% OS 1 rok 43% 48% Medián OS 6 M 10M 11,5M

11 5-FLUOROURACIL v sou asnosti existuje n kolik režim kombinujících 5-FU a leucovorin v r zných dávkách a aplikacích Mayo režim (bolus) 5 FU 425 mg/m2 FA 20 mg/m2 5 dní, á 4 týdny Roswell Park (bolus) 5FU 600 mg/m2 FA 500mg/m2, weekly 6x, á 8 týdn de Gramont (infuze) FA 200 mg/m2 a 5FU 400 mg/m2 D1, 5-FU 600 mg/m2 na 22 hod. D1 a D2, á 14 dní AIO (infuze) 5-FU2,6g/m2/24 hod. a FA 500 mg/m2 weekly 6x, á 7 týdn

12 5-FLUOROURACIL Meta-analýza výsledk p i aplikaci kontinuálních a bolusových režim ukázala signifikatn vyšší RR a TTP RR TTP med. OS Mayo 14% 5,5M 12,1 M degramont 22% 7 M 11,3 M výsledky metaanalýzy potvrdil i degramont s kolegy ve své randomizované studii, kde porovnával bolusový a infuzní režim FU/FA potvrdil signifikantn vyšší RR 36,2 vs 14,4% a PFS 27,6 vs 22,0 týdn

13 5-FLUOROURACIL nevýhodou kontinuál. režim je nutnost zavedení centrálního žilního katetru a s tím souvisejících komplikací jako katetrové infekce a trombózy výsledky hlavn co se týká bezpe nostního profilu zvýhod ují kontinuální režimy oproti bolusovým (OS bez statistické významnosti) na základ t chto výsledk je v Evrop standardn používaným režimem FU/FA de Gramont, v USA preferují bolusový režim FU/FA Mayo

14 Infuzní podání 5-FU vyžaduje inzerci CŽK!

15 CAPECITABINE-Xeloda orální fluoropyrimidinový karbamát, který se intaktní vst ebává z GIT-u jedná se o tzv. pro-drug drug, který se m ní na 5-FU 5 v 3 po sob následujících enzymatických reakcích posledním enzymem kaskády je thymidin fosforyláza, která je p ítomna v nádorové tkáni ve vyšší hladin než ve zdravé tkáni což je základem pro selektivn jší ú inek na maligní bu ky

16 CAPECITABINE-Xeloda Tymidin fosforyláza jako prediktivní faktor odpov di na capecitabine NUL: myelotoxicita,slizni ní toxicita, hand foot syndrom Dávkování: 2 500mg/m 2 /den D1-14, int.3 týdny

17 CAPECITABINE-Xeloda v první linii paliativní chemoterapie byl ú inek capecitabinu porovnáván s bolusovým FU/FA Mayo režimem a jeho ú innost byla potvrzena ve 2 trialech u pacient s diseminovaným CRC RR (%) TTP (M) med.os (M) Hoff.et.all (605 pac.) 24,8 vs 15,5 4,3 vs.4,8 12,5 vs.13,3 Van Cutsem (602 pac.) 26,6 vs 17,9 5.2 vs 4, vs 12,1 na základ výsledk trial je capecitabin porovnatelným režimem s 5- Fluorouracilem

18 RALTITREXED - Tomudex Tomudex je první p ímý inhibitor thymidilátsyntázy pat í mezi quinazolinové folátové analoga váže se p ímo na folátovou ást TS podléhá rychlé polyglutamaci krátká doba aplikace dávkování: 3mg/m 2 /den, int.3 týdny

19 OXALIPLATINA derivát platiny III. generace diaminocyklohexan platiny nevykazuje nefrotoxicitu FU-FA toxický profil zahrnuje kumulativní reverzibilní periferní neuropatii, neutropenii, nauzeu a vomitus,, u pacient se taktéž m že objevit laryngospazmus (nazývaný též laryngo- pharyngeální dysestezie)

20 OXALIPLATINA Nep edlé ení pacienti 1 linie monoterapie: RR = 10 24% 1 linie oxaliplatina + inf 5-FU/FA: RR = 40 54%, median p ežití = m. Pacienti rezistentní k 5-FU 5 nebo FU-FA FA 2. linie monoterapie: RR až 11%, median p ežití = 8 9 m síc 2. linie oxaliplatina + inf 5-FU/FA po selhání 5-FU/FA: RR = 10 48%, median p ežití = m 2. linie oxaliplatina + inf 5-FU/FA po selhání 5-FU/FA + irinotecan: RR = 10-15%, MS = 9.8 m

21 OXALIPLATINA degramont v roce 2000 publikoval studii se 420 pacienty 2 ramena FOLFOX 4 (oxa 85 mg/m2+fu/fa degramont) vs FU/FA degramont RR TTP med. OS FOLFOX 50,7 9,0 M 16,2 M FU/FA degramont 22,3 6,2 M 14,7 M toxicita : neutropenie (41,7 v.5,3%), diarhea (11,9 vs.5,3%) a neurotoxicita 18,2 vs. 0% - byla vyšší v rameni s Oxalipaltinou v Evrop tato studie vedla k za azení režimu FOLFOX do první linie terapie jako porovnatelného režimu k režimu FOLFIRI

22 IRINOTEKAN jedná se o inhibitor topoizomerázy I v roce 1998 byly prezentovány 2 evropské randomizované studie, které použily Irinotecan jako single agent u pacient p edlé ených 5- Fluorouracilem - tedy ve 2. linii Cunningham IRI vs. BSC Rougier IRI vs. 5-FU/FA v obou p ípadech bylo dosaženo prodloužení 1 - letého p ežívání 36,2 vs 13,8 % a 45% vs 32% tyto výsledky vedly k za azení irinotecanu do terapie CRC

23 IRINOTEKAN Užití v monoterapii nebo kombinované lé b CPT 350mg/m 2, interval 3 týdny CPT mg/m 125mg/m 2, D1.,8.,15.,22., int.6 týdn CPT/FU/FA ( Mayo, DeGrammont ) NUL: myelotoxicita,alopecie alopecie,git RR:20-50% v kombinaci s degramontovým režimem signifikantní prodloužení p ežití

24 IRINOTEKAN 2. linie monoterapie: RR = 11 17%, MS = 8 13 m. 1. linie monoterapie: RR = 18 29%, MS = 12 m 1. linie irinotecan + bolus 5-FU/FA: RR = 29 39%, MS = m 1. linie irinotecan + inf 5-FU/FA: RR = 41 56%, MS= m

25 Chemoterapie I. linie pokro ilého kolorektálního karcinomu Paliativní chemoterapie prodlužuje dobu p ežití ve srovnání s nejlepší podp rnou terapií. Poskytuje výraznou úlevu od symptom p i dosažení PR nebo SD Signifikantn zlepšuje kvalitu života u symptomatických nemocných! Kdy lé it? Koho lé it? Jak lé it?

26 Alternativy 1. linie chemoterapie bolus. nebo inf. 5-FU/LV Metastatický, inoperabilní kolorektální karcinom Monoterapie Kombinovaná chemoterapie Orální fluoropyrimidiny Raltitrexed Irinotekan Oxaliplatina 5-FU/LV/Irinotekan 5-FU/LV/Oxaliplatina RR: 20% - 30% RR: 50%

27 Koho a jak lé it?? NCCN guidelines pro lé bu metastatického kolorektálního Ca Performance status 0 2 Pacient nem že tolerovat intensivní terapii Xeloda v monoterapii nebo protrahovaná inf. 5-FU nebo bolus nebo infusní 5-FU/LV nebo Raltitrexed Neresektabilní nebo mnoho etné MTS Performance status 3 Pacient m že tolerovat intensivní terapii Podp rná lé ba Irinotekan + bolusový nebo infusní 5-FU/LV nebo 5-FU/LV/Eloxatin nebo HAI terapie (FUDR) ± systémová terapie (izolované jaterním postižení)

28 Faktory ovliv ující výsledek lé by: Performance status Anamnéza P edchozí lé ba Disease-free interval Lokalizace primárního TU Lokalizace a rozsah metastáz V k Komorbidity Diabetes, kardiální, renální, jaterní funkce Preference pacienta

29 Nežádoucí ú inky chemoterapie Režim Toxicita lé by lé by Výhody 5-FU+FA 5-FU+FA (Bolus) (Bolus) 5-FU+FA 5-FU+FA (Infuze Infuze) (Infuze) Raltitrexed Raltitrexed Oxaliplatina Oxaliplatina Irinotecan Irinotecan Xeloda Xeloda Mucositida, Mucositida, pr jem pr jem zlatý zlatý standard standard leukopenie, leukopenie, povrchové povrchové flebitidy flebitidy Hand-foot Hand-foot syndrom syndrom nižší nižší výskyt výskyt hematolog. hematolog. Komplikace Komplikace spojené spojené s s CŽK CŽK a a slizni ní slizni ní toxicity toxicity než než u u bolusového bolusového FU/FA FU/FA Asthenie, Asthenie, pr jem pr jem ambulantní ambulantní režim režim mucositida, mucositida, elevace elevace transamináz transamináz 1krát 1krát za za t i t i týdny týdny leukopenie leukopenie Neurotoxicita Neurotoxicita efektivní efektivní v v I. I. a a II. II. linii linii nauzea nauzea a a vomitus vomitus vhodný vhodný do do kombinace kombinace Alopecia,pr jem Alopecia,pr jem pr jem pr jem efektivní efektivní v v I. I. a a II. II. linii linii nausea nausea,, neutropenie neutropenie vhodný vhodný do do kombinace kombinace vomitus, vomitus, asthenie asthenie Hand-foot Hand-foot syndrom syndrom tabletová tabletová forma forma

30 Monoterapie u CRC 5-FU/LV bolus 5-FU ± LV inf. 5-FU perorální Mitomycin C Raltitrexed Trimetrexate Oxaliplatina Irinotekan I. linie chemoterapie RR (%) ~ PFS m síce 4 6 4? OS m síce ? 11? II. linie chemoterapie RR (%) 20 <10? 5 10? PFS m síce 5???? 4 4 OS (m síce) 9???? 9 10

31 Medián p ežití po 1. linii monochemoterapie versus BSC Best supportive care Raltitrexed Mayo Machover Weekly 5-FU 5 + HD LV Kontinuální inf.5-fu de Gramont 5-FU bolus Oxaliplatina Oxaliplatina + 5-FU/LV5 UFT + LV Median p ežití (m sícee)

32 Tomudex v 1. linii lé by Performance status 0 2 Pacient nem že tolerovat intensivní terapii TOMUDEX Neresektabilní nebo mnoho etné MTS Pacienti se závažnou kardiální anamnézou Kardiotoxicita po 5-FU v adjuvantním podání Toxoalergická reakce na 5-FU Bohatá perorální medikace Insuficientní periferní žilní systém Lé ba warfarinem

33 Shrnutí Srovnání raltitrexedu s FU/FA režimy Výhodná aplikace, ambul.. podání, snižuje riziko flebitid Srovnatelná ú innost s FU/FA režimy Signifikantn nižší výskyt mukositid a leukopenií Sledování renálních funkcí! P echodné zvýšení transamináz

34 Tomudex versus bolusové FU/FA režimy v 1. linii lé by % pacient % 5-FU/FA Raltitrexed % % 13-19% 5-18% % 7-13% % 5 2-3% 0-1% Mukositis Leukopenie Pr jem Elevace Asthenie* transamináz Výsledky studií fáze III Minimální a maximální výskyt (%) WHO grade 3 a 4 NÚL

35 Capecitabine v 1. linii lé by Performance status 0 2 Pacient nem že tolerovat intensivní terapii XELODA Neresektabilní nebo mnoho etné MTS Vyšší antitumorózní ú innost vs FU/FA Mayo 1 RR: 24,8% vs 15,5% (p=0,005) P ízniv jší profil toxicity 2 Preference orální lé by pacientem 3 Insuficientní periferní žilní systém Cave: lé ba warfarinem 1 Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15 S20; 2 Cassidy J et al. Ann Oncol 2002;13:566 75; 3 Borner M et al. Eur J Cancer 2002;38:349 58;

36 Capecitabin versus FU/FA bolus Lé ebné schéma- 1. linie analýzou 2 velkých studií se ukázalo, že Xeloda je nad azeným režimem bolusové aplikaci 5-FU RR TTP med. OS Xeloda 26% 4,6 M 12,9 M 5-FU/FA ( bolus) ) 17% 4,7 M 12,8 M Xeloda lepší bezpe nostní profil stomatitis 24% vs 62% diarrhea 48% vs 58% nauzea 38% vs 48% neutropenie gr.3/4 2% vs 21% hand-foot syndrom 54% vs 6%

37 XELOX versus FOLFOX vancutsem et all ve své studii potvrdil, že kombinace capecitabinu a oxaliplatiny je porovnatelná s kombinací 5-FU/FA +Oxalipatina+ Oxalipatina- FOLFOX RR % TTP OS XELOX 55 7,7 19,5 FOLFOX 45 8,7 19,5

38 XELIRI vs. FOLFIRI vs IFL XELIRI IFL FOLFIRI PR+CR TTP 7,1 6,9 6,5 Med. OS 15,6 14,8 17,4 výsledky jednotlivých režim na základ velké multicentrické studie II. fáze z USA potvrdily porovnatelnost jednotlivých kombinovaných režim s irinotecanem kombinované režimy capecitabinu s novými cytostatiky vykazují porovnatelnou aktivitu kombinovaných režim s kontinuál. 5-FU s možností za azení této lé by do I. linie paliativní chemoterapie

39 Inkorporace capecitabinu do kombina ních režim RR (%) XELOX (n=96) 1 FOLFOX4 (n=267) XELIRI (n=52) 3 IFL (n=264) 2 TTP OS 10 0 FOLFIRI (n=145) 4 XELOX (n=96) 1 FO LFOX4 (n=267) 2 XELIRI (n=52) 3 IFL (n=264) 2 FO LFIRI (n=145) M síce 1 Cassidy J et al. J Clin Oncol 2004; In press; 2 Goldberg R et al. J Clin Oncol 2004;22: Patt YZ et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23 (Abst 3602); 4 Douillard JY et al. Lancet 2000;355:1041 7

40 Oxaliplatina a Irinotekan v 1. linii lé by Performance status 0 2 Neresektabilní nebo mnoho etné MTS Pacient nem že tolerovat intensivní terapii Oxaliplatina nebo Irinotekan RR v monoterapii srovnatelný irinotecan: 19% (JCO15,97, 503) oxaliplatina 18-24% (Sem.Oncol 25, S5,98, 23) Rezistence na 5-FU (progrese onemocn ní do 6 m síc od skon ené adjuvance) P edpoklad rezistence na 5-FU (zvýšená TS)? Deficit DPD

41 Možnosti lé by kolorektálního karcinomu - polychemoterapie XELOX? XELOX? FOLFIRI FOLFIRI IFL IFL CHT + MoAb CHT + MoAb randomizované randomizované klinické klinické studie studie FOLFOX 4 FOLFOX 4 TOMOX? TOMOX? XELIRI?? XELIRI?? FOLFOX 6 FOLFOX 6

42 FOLFIRI versus kont.fu/fa Lé ebné schéma- 1. linie FOLFIRI 2 h 22 h Leukovorin 200 mg/m 2 bolus, den 1. a 2. 5-FU 400 mg/m 2 bolus a kontinuál.infuze 5-FU 600mg/m 2 /22 hod., den 1. a 2. CPT mg/m 2 den 1. FU/FA de Gramont Leukovorin 200 mg/m 2 bolus, den 1. a 2. 5-FU 400 mg/m 2 bolus a kontinuál. infuze 5-FU 600mg/m 2 /22 hod., den 1. a 2.

43 FOLFIRI versus kont.fu/fa The LANCET, Vol. 355, March 2000) Objektivní odpov CAMPTO+5-FU/FA n= % 5-FU/FA n= % n % n % Celková odpov áste ná odpov Stabilizace onemocn ní Progrese onemocn ní Medián p ežití 36 17, ,1

44 FU/FA/IRI týdn, Saltz - 1.linie Studie 0038 CPT-11 / FU / FA FU / FA Mayo Potvrzené RR 39% 21% <0.05 TTP (m síce) P ežití (m síce) <0.04 Saltz et al ASCO 2000

45 Studie V303 CPT-11 / FU / FA FU / FA inf. CPT-11/AIO RR 39% 22% 35% TTP (m síce) 7.0 4,4 6,7 P ežití (m síce) ,4 Douillard et al, Lancet 2000, 355 (9209),

46 FOLFOX versus kont.fu/fa Lé ebné schéma- 1. linie FOLFOX 4 2 h 22 h Leukovorin 200 mg/m 2 bolus, den 1. a 2. 5-FU 400 mg/m 2 bolus a kontinuál.infuze 5-FU 600mg/m 2 /22 hod., den 1. a 2. Oxaliplatina 85 mg/m 2 den 1. FU/FA de Gramont Leukovorin 200 mg/m 2 bolus, den 1. a 2. 5-FU 400 mg/m 2 bolus a kontinuál. infuze 5-FU 600mg/m 2 /22 hod., den 1. a 2.

47 FOLFOX versus kontin.. FU/FA RR 16% vs 53% MPFS 4,3 vs 7,9 m síce MS 17,6 vs 19,4 m síce p < % 5-FU/FA (N = 100) 53% Eloxatin + 5-FU/FA5 (N = 100) Giachetti, ASCO 1997, DeGramont ASCO

48 FOLFOX versus IFL studie N9741 FOLFOX4 (n=275) IFL (n=275) PR + CR (%) TTP (m síce) Median OS (m síce) Grade 3 4 toxicita (%) Pr jem Vomitus Nausea Febrilní neutropenie Parestezie Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009)

49 FOLFIRI má srovnatelnou ú innost jako FOLFOX randomizovaná studie fáze II 1. linie lé by FOLFOX (oxaliplatina) (n=111) FOLFIRI (irinotekan) (n=109) p Lé ebná odpov (%) Medián TTP (m síce) Medián OS (m síce) Achille E et al. Eur J Cancer 2001;37(Suppl. 6):289 (Abst 1067)

50 Randomizovaná studie fáze III V-308, FOLFIRI versus FOLFOX Rameno A FOLFIRI do progrese FOLFOX6 do progrese R Rameno B FOLFOX6 do progrese FOLFIRI do progrese

51 FOLFOX versus FOLFIRI % RR Medián TTP -1.linie lé by FOLFIRI /FOLFOX n:109, RR:56% 8,5 FOLFOX /FOLFIRI n:119, RR:54% 8,1 1.0 Median (m síce) Median sledování 20.4 [ ] 18.6 m síce 21.5 [ ] 0.8 Pravd podobnost Logrank p = FOLFOX / FOLFIRI FOLFIRI / FOLFOX Achille E et al. Eur J Cancer 2001;37(Suppl. 6):289 (Abst 1067) M síce

52 1. linie lé by metastatického kolorektálního karcinomu: ú innost RR (%) FU 5-FU/FA IRI / 5-FU/FA (inf) Oxa/ 5-FU/FA (inf)

53 Zd vodn ní pro FOLFIRI v 1. linii lé by se sekven ním podáním FOLFOX v 2. linii Stejná ú innost a medián p ežití as do progrese onemocn ní je o 3 m síce delší Mén pacient ukon í lé bu p i podávání FOLFIRI v 1. linii lé by Více pacient m že obdržet 2. linii chemoterapie Response rate je vyšší p i podání FOLFOX v 2. linii lé by Nep ítomnost progrese onemocn ní v 15 m sících je vyšší po FOLFIRI / FOLFOX sekvenci Profil toxicity je lepší p í podání FOLFIRI v 1. linii (nižší myelotoxicita, absence neurotoxicity, zvýšená GI toxicita

54 Paliativní chemoterapie pokro ilého kolorektálního karcinomu v praxi jsou definována 3 pravidla : 1. dvojkombinace je ú inn jší než monoterapie 5-Fluorouracilem 2. trojkombinace zahrnují intraarteriální chemoterapii 3. molekulárn cíelená terapie zahrnující anti-vegf a anti EGFR se stává standardem v první a druhé linii paliativní chemoterapie

55 Study regimen RR TTP med. OS Douillard et al 2000 FOLFIRI 41 6,7 17,4 FU/FA 23 4,4 14,1 Saltz et all 2000 IFL 39 7,0 14,8 5- FU/FA 21 4,3 12,8 Irinotecan 18 4,2 12,0 Kohne et al 2003 FOLFIRI 54 8,5 20,1 5-FU/FA 31 6,4 16,9 De Gramont et al 2000 FOLFOX 51 9,0 16,2 5-FU/FA 22 6,2 14,7 Giachetti et al 2000 FOLFOX 34 8, FU/FA CMI 12 6,1 19,9 Grothey et al 2003 FOLFOX 48 7,8 20,4 bolus 5-FU/FA 23 5,3 16,1 Goldberg et al 2004 bolus IFL 31 6,9 15,0 FOLFOX 45 8,7 19,5 IROX 35 6,5 17,4

56 Cílená biologická terapie v onkologii se v posledních letech hledají možnosti terapie, která by do maligního procesu zasahovala už na molekulární úrovni maligní proces se považuje za alteraci fyziologie bu ky, která vede k nekontrolovatelnému r stu,, zvýšení angiogeneze a invazivity, snížení citlivosti na apoptózu, ímž se podporuje funk ní nesmrtelnost bun k už delší dobu je známo, že r st a meta potenciál tumor je vázaný na angiogenezi na této úrovni se v sou asnosti v lé b CRC využívají 2 skupiny látek - - anti EGFR - anti VEGF

57 Anti-VEGF terapie VEGF je jednou z nejd ležit jších proangiogenických molekul,, jeho originální název je vaskulární permeabilný faktor chemicky se jedná o homodimerický glykoprotein, jehož bílkovinová složka obsahuje r zný po et AMK predominantní izoformou je VEGF 165 Anti VEGF - jsou látky blokující vaskulární endotelový r stový faktor, který za normálních okolností zvyšuje vaskulární permeabilitu a stimuluje proliferaci endotelových bun k Bevacizumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka, která inhibuje VEGF

58 ANTI - EGFR terapie receptor pro endoteliální r stový faktor je lenem rodiny HER HER 1, v p ípad CRC je exprimován v 60-70% jedná se o 170 kilodaltonový transmembránový receptor skládající se z extracelulární ligandy, transmembránové domény a cytoplazmatické thyrozinkinázové domény vazbou na tento receptor dochází k jeho dimerizaci a thyrozinkinázové fosforylaci, která vede ke spšt ní 3 r zných signálních dráh, výsledkem kterých je bune ná proliferace, diferenciace, migrace a anti-apoptóza apoptóza

59 ANTI - EGFR terapie Cetuximab chimerická monoklonální protilátka proti endoteliálnímu r stovému faktoru EGFR overexprese je p ítomna ve vyšším procentu v maligních bu kách CRC než ve zdravé tkáni Panitumumab (ABX-EGF) - vysoko monoklonální protilátka proti EGFR aktivní lidská IgG2 Gefitinib (IRESSA) Erlotinib (TARCEVA) inhibitory thyrozinkinázy

60 Cielená Cílená biologická terapie terapia Hurwitz et al randomizovaná studie fáze III porovnávající efekt p idání bevacizumabu k IFL versus IFL+placebo tato studie ukázala, že p idáním bevacizumabu vykazuje delší OS, PFS a RR než IFL+placebo (OS 20,3 M vs.. 15,6 M) Rougier v I. linii ORR DC Cetuximabu a FOLFIRI 43% 88% weekly 5-FU/FA+ FU/FA+irinotecan+ cetuximab 67% 95% IFL+cetuximab 48% 81% data z t chto studií ukazují,, že kombinace chemoterapie a biologické lé by v I. linii palaitivní chemoterapie vykazuje aktivitu a je dob e tolerovaná

61 Možnosti kombinace biologické th.. A CHT v I.liniii u pokro ilého CRC- klinické studie fáze II/III RR (%) FOLFOX + cetuximab 81 Tabernero ASCO 2004 FUFOX + cetuximab 55 Hohler ESMO 2004 FOLFIRI + cetuximab 43 Rougier ASCO 2004 FOLFIRI + cetuximab 74 Lutz ASCO 2003 FOLFOX + PTK Steward ASCO 2004 FOLFIRI + PTK Schleucher ASCO 2004 FOLFOX+ gefitinib 74 Fischer ASCO 2004 FOLFOX6 + gefitinib 74 Zampino ESMO 2004 XELOX+ gefitinib 55 Zeuli ASCO 2004 XELOX+ erlotinib 24 Meyerharedt ASCO 2004 Iri+cetuximab cetuximab+bavacizumabbavacizumab 38 Saltz ASCO 2005

62 Možnosti kombinace biologické th.. A CHT v II.liniii u pokro ilého CRC- klinické studie fáze II/III RR med. survival Lenz et al Irinotecan cetuximab 12 NR Saltz et al 2001 Irinotecan Iri+cetuximab 19,2 7,7 Caunningham et al Irinotecan cetuximab 10,8 6, Irinotecan Iri+cetuximab 22,9 8, 6 Hecht et al 2004 IRI and/or Oxa panitumumab Cahu et al FU5 irinorecan+gefitinib 10,1 NR 22 NR Mitchell et al 2005 irinotecan FOLFOX+ Avastin NR 12,5 Irinotecan FOLFOX NR 10,7