Adjuvantní biologická léčba karcinomu prsu

Transkript

1 Adjuvantní biologická léčba karcinomu prsu Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha Adjuvantní systémová léčba představuje terapii hormonální, chemoterapii a eventuálně léčbu trastuzumabem po lokálním chirurgickém výkonu, jejímž cílem je eliminace zbytkové nemoci u časného karcinomu prsu. Minimální reziduální choroba je příčinou selhání lokální chirurgické léčby. Úkolem adjuvantní léčby je definitivní likvidace zbylých kmenových nádorových buněk, které by se mohly stát původcem znovuvzplanutí nemoci. Avšak ne všechny pacientky s časným karcinomem prsu profitují z adjuvantní systémové léčby. Přínos adjuvantní terapie závisí na správném odhadu rizika recidivy a správné volbě léčebné modality (hormonální léčba, cytostatická kombinace, trastuzumab), které ovlivňují prediktivní faktory související s typem a rozsahem nádoru. Z adjuvantní hormonální léčby mají prospěch jen pacientky s přítomností hormonálních receptorů na povrchu nádorových buněk, z biologické léčby potom ty, jejichž buňky nadměrně exprimují příslušný antigen. Přibližně 20 % karcinomů prsu vykazuje amplifikaci nebo overexpresi genu receptoru HER2/neu. Ta je příslibem léčebného účinku monoklonální protilátky trastuzumabu. Zároveň vyčleňuje ty nemocné, jejichž nádor bude pravděpodobně odpovídat lépe na léčbu antracykliny. 8 Prospěch z adjuvantní léčby chemoterapií není u všech nádorů stejný. Přitom ale neexistuje žádný explicitní marker pravděpodobné účinnosti chemoterapie u jednotlivých nemocných s karcinomem prsu. Re- Znovuzrození po operaci nádoru prsu Kirsti Ottem Langeland trospektivní analýza dat studií s adjuvantní chemoterapií ukázala, že pacientky ER+ profitují z adjuvantní chemoterapie výrazně méně než nemocné s negativními receptory. 6 Pacientky s pozitivními receptory a negativním antigenem HER2/neu jsou podle závěrů studií pravděpodobně tou skupinou nemocných, pro které je adjuvantní chemoterapie nejméně přínosná. Nepochybný účinek a příhodný bezpečnostní profil trastuzumabu v klinických studiích u metastatického nádoru prsu byly důvodem zavedení trastuzumabu do adjuvantní léčby. Čtyři velké randomizované studie a několik menších studií ukázaly nepochybný přínos trastuzumabu v rámci adjuvantní a neoadjuvantní léčby. 7 Adjuvantní léčba trastuzumabem Obrázek 1 Přehled adjuvantních studií s trastuzumabem IHC nebo NCCTG N9831 BCIRG 006 Data z několika randomizovaných studií ukazují, že přidání trastuzumabu po jeden rok k chemoterapeutickým režimům přináší pacientkám s karcinomem prsu a overexpresí HER2/neu prodloužení celkového přežití a snížení počtu rekurencí nemoci. Ve většině adjuvantních studií je trastuzumab podáván sekvenčně po léčbě antracykliny IHC nebo NSABP B-31 IHC nebo HERA Sledování Trastuzumab 1 vs 2 roky AC P D DKarbo Standard Trastuzumab 1 rok 36 Biologická léčba karcinomu prsu

2 Obrázek 2 Studie HERA přežití bez známek nemoci kvůli obavě z kardiotoxicity kombinace protilátky a doxorubicinu, protože roční podávání adjuvantního trastuzumabu může být doprovázeno asymptomatickou, nebo dokonce symptomatickou srdeční dysfunkcí ,3 % Severoamerické studie 60 Ve studii NSABP B-31 bylo zařazeno žen s HER2- p < 0,0001 -pozitivním nádorem s postižením axilárních uzlin, které 40 byly léčeny čtyřmi cykly AC (doxorubicin a cyclophosphamid) s následnou léčbou paclitaxelem (175 mg/m 2 ) v třítý- 1 rok trastuzumabu 20 Sledování denním intervalu 4x. K léčbě paclitaxelem byl či nebyl přidán trastuzumab v nasycovací dávce 4 mg/kg, potom 0 2 mg/kg týdně po dobu jednoho roku Měsíce od randomizace North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) koordinovala studii N-9831, která testovala význam přidání trastuzumabu sekvenčně k chemoterapii AC/paclitaxel. Kromě Obrázek 3 účinnosti sledovali výzkumníci i toxicitu sekvenčního a paralelního podání trastuzumabu a paclitaxelu. 2 Ve studii bylo Studie HERA celkové přežití léčeno žen s HER2+ nádorem s postižením uzlin nebo 100 2,7 % s negativními uzlinami, ale jinak vysokým rizikem (> 1 cm 80 ER-negativní nebo > 2 cm ER-pozitivní [ER+]). Všechny nemocné dostávaly AC následované léčbou ve třech různých ramenech: paclitaxel 1x týdně (80 mg/m 2 ) 12 týdnů 60 p < 0,0115 bez další léčby (9831-A), stejné schéma následované trastuzumabem 52 týdnů (9831-B), třetí rameno bylo léčeno stej- 40 ným způsobem s konkomitantním paclitaxelem a trastuzumabem (9831-C). V obou studiích byly zařazeny pouze 20 1 rok trastuzumabu Sledování pacientky HER2 IHC3+ nebo -pozitivní. Výsledky byly konfirmovány referenční laboratoří. Shoda pro imunohistochemii byla 81 %, pro vyšetření 87 %. Měsíce od randomizace Výzkumníci NDABP a NCCTG uveřejnili kombinovanou analýzu výsledků léčby v kontrolních ramenech obou studií (NSABP-1 plus 9831-A) vzhledem k výsledkům léčby v rameni sekvenční léčby (NSABP-2 plus 9831-C). 2 V analýze po 2,9 letech byla popsána vysoce signifikantní 49% redukce rizika rekurence v rameni s trastuzumabem (4leté přežití bez známek nemoci [DFS disease-free survival] 86 %, HR [hazard ratio] 0,51) a 37% redukce rizika smrti (4leté celkové přežití [OS overall survival] 93 % vs 89 %, HR 0,63). 2 Dosud nebyla jednoznačně uzavřena odpověď na otázku, zda je lepší současná léčba trastuzumabem a taxany, nebo její sekvenční použití. Nepředplánovaná vnitřní analýza studie N-9831 prokázala větší účinnost paralelního podání biologické léčby a chemoterapie proti sekvenčnímu trastuzumabu (HR pro DFS 0,64, 95% CI: 0,46 0,91). 2 Nemocné (%) Nemocné (%) 100 ITT analýza střední doba sledování 2 roky Studie HERA Podobný výsledek ukázala i časná analýza dat velké multicentrické mnohonárodní studie HERA, do které bylo zařazeno žen s HER2-pozitivním karcinomem prsu po standardní adjuvantní chemoterapii. 3 Na rozdíl od severoamerické studie neměla většina zařazených žen v adjuvanci taxany a celá třetina nemocných měla onemocnění N0. Zpráva hodnotí roční léčbu trastuzumabem u pacientek a sledování kontrol. 3 Došlo k 36% redukci rizika návratu nemoci (HR 0,64, 3letý DFS 81 % vs 74 %) a také k signifikantnímu zlepšení celkového přežití (HR 0,66, 3letý OS 92 % vs 90 %). Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly v rameni s trastuzumabem dvakrát častější (11 % vs 6 %), fatální toxicita byla naštěstí v obou ramenech velmi vzácná (grade 5) (9 [0,5 %] vs 3 [0,2 %]) v rameni s trastuzumabem proti samotnému sledování. Jediné úmrtí z kardiálních příčin bylo zaznamenáno v kontrolním rameni. Léčba trastuzumabem musela být přerušena u 72 žen (4 %) pro kardiální komplikace. Studie BCIRG 006 Přínos biologické léčby trastuzumabem v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s antracykliny a bez antracyklinů potvrdila i tato studie, která porovnávala dva antracyklinové režimy AC-D (doxorubicin, cyclophosphamid a následně docetaxel) v jednom rameni bez trastuzumabu, ve druhém rameni s trastuzumabem konkomitantně podávaným s paclitaxelem, a neantracyklinový režim Adjuvantní biologická léčba karcinomu prsu 37

3 Obrázek 4 Studie BCIRG 006 4x docetaxel AC T HER2+ (central ) 4x docetaxel AC TH N+ nebo N s vysokým rizikem (n = 3 222) Stratifikováno podle uzlin a receptorového statusu TCH Trastuzumab 1 rok 6x docetaxel a carboplatina Trastuzumab 1 rok HERA (ex-usa) (n = 5 090) Jakákoliv CT ± RT Pozorování Trastuzumab každé 3 týdny/12 měsíců Trastuzumab každé 3 týdny/24 měsíců NSABP B-31 (USA) (n = 2 030) Paclitaxel každé 3 týdny 4x nebo 1x týdně 12x Paclitaxel každé 3 týdny 4x nebo 1x týdně 12x + trastuzumab 1x týdně 52x NCCTG N9831 (USA) (n = 3 505) Paclitaxel 1x týdně 12x Paclitaxel 1x týdně 12x Trastuzumab 1x týdně 52x Paclitaxel 1x týdně 12x + trastuzumab 1x týdně 52x BCIRG 006 (celosvětová) (n = 3 222) FinHer (Finsko) (n = 232) Docetaxel každé 3 týdny 4x Docetaxel každé 3 týdny 4x + trastuzumab 1x týdně 12x 6x D + carboplatina každé 3 týdny + 18x trastuzumab 1x týdně Docetaxel každé 3 týdny 3x nebo V 1x týdně 8x Docetaxel každé 3 týdny 3x nebo V 1x týdně 8x + trastuzumab 1x týdně 9x Trastuzumab každé 3 týdny 13x Trastuzumab každé 3 týdny 11x CEF každé 3 týdny 3x CEF každé 3 týdny 3x carboplatina s docetaxelem a trastuzumabem (režim TCH) u žen s HER2-pozitivním karcinomem prsu s metastatickým postižením regionálních uzlin nebo velmi rizikových N0 nemocných. 4 Hodnocení výsledků proběhlo po 23 a 36 měsících. Po 23 měsících bylo DFS statisticky významně lepší v obou ramenech s trastuzumabem proti samotné chemoterapii (HR pro DFS 0,49 a 0,61, pro AC/docetaxel/trastuzumab a docetaxel/carboplatina/trastuzumab). 4 Nebyl signifikantní rozdíl mezi dvěma rameny obsahujícími trastuzumab, rozdíl ve 4letém DFS u antracyklinového režimu ve srovnání s TCH byl 4 % (84 % vs 80 %). Přidání trastuzumabu k adjuvantní léčbě s antracykliny zlepšuje DFS o 51 % a snižuje riziko smrti o 41 %. Ve skupině s režimem bez antracyklinů bylo zlepšení DFS o 39 % a OS o 34 %. Po 36 měsících byl rozdíl v DFS po 2, 3 a 4 letech 1 % (AC/docetaxel/trastuzumab vs docetaxel/carboplatina/trastuzumab: 93% vs 92 %, 87 % vs 86 %, resp. 83 % vs 82 %). Subanalýza dat nasvědčuje tomu, že současná amplifikace topoizomerázy II, jejíž gen je lokalizován blízko genu pro HER2 na 17. chromosomu, je výhodnou konstelací pro nejlepší odpověď na antracykliny. Krátkodobá a dlouhodobá kardiotoxicita je klíčovou limitací podání adjuvantního trastuzumabu. Ačkoliv definice kardiotoxicity je ve studiích různá, objevuje se zhruba u 4 % nemocných léčených adjuvantně trastuzumabem toxický vliv trastuzumabu na srdce, včetně symptomatického srdečního selhání V rameni bez antracyklinů bylo méně kardiálních příhod a nižší incidence symptomatického snížení ejekční frakce levé komory srdeční (EFLK). Znamená to, že kombinace carboplatiny s docetaxelem a trastuzumabem může být srdce šetřící alternativou antracyklinových režimů Biologická léčba karcinomu prsu

4 Obrázek 5 BCIRG 006 období bez příznaků nemoci (DFS) Bez příznaků (%) 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 93 % 92 % 87 % AC T p < 0,0001 AC TH p = 0,0003 TCH 87 % 86 % 81 % 83 % 82 % 77 % Čas od randomizace (roky) Kratší adjuvantní léčba trastuzumabem Všechny předchozí studie zahrnovaly ve svém schématu alespoň roční léčbu trastuzumabem. Možnost, že v období 9 týdnů může splnit trastuzumab svoji zajišťovací roli a přitom bude léčba doprovázena menší kardiální toxicitou, sledovala (kromě svých primárních cílů) finská studie Fin- Her. 5 Celkem žen s N+ nebo vysoce rizikovým N0 nádorem bylo randomizováno do dvou ramen s léčbou 3x docetaxel nebo vinorelbin s následnými třemi cykly FEC, tato léčba byla v jednom rameni (232 žen) následována devítitýdenním podáváním trastuzumabu. DFS bylo signifikantně lepší ve skupině s trastuzumabem (89 % vs 78 %, p = 0,01) s trendem lepšího přežití OS (96 % vs 90 %, p = 0,07). Přínos je tedy podobný jako ve studiích s ročním podáváním trastuzumabu. Žádná pacientka léčená krátkým cyklem trastuzumabu neměla sníženou EFLK ani symptomatické srdeční selhání. Mozkové metastázy Mozkové metastázy jsou velmi časnou formou selhání léčby trastuzumabem. Proto je dobré podívat se na incidenci mozkových metastáz ve třech velkých adjuvantních studiích (HERA, NSABP B31 a NCCTG 9831). 2,3 V kombinované analýze N9831/NSABP B-31 byly mozkové metastázy pozorovány jako první známka selhání trastuzumabu (33 vs 15). 2 Podobný trend byl zaznamenán i ve studii HERA (26 vs 22). 3 Avšak celkové riziko mozkových metastáz je relativně nízké v obou ramenech studií, s trastuzumabem i u kontrol. V kombinované analýze všech tří studií je riziko mozkových metastáz jako prvního selhání v rameni s trastuzumabem 1,6 % vs 0,89 %. 2 Ve studii NSABP B-31 jsou také zachyceny další rekurence, analýza ale neprokázala vyšší výskyt mozkových metastáz proti kontrolní skupině (28x s trastuzumabem, 35x v kontrolní skupině). Závěrem lze říci, že adjuvantní podání trastuzumabu ve všech studiích adjuvantní léčby nepochybně redukovalo počet relapsů, včetně rizika vzdálených metastáz. Zdá se nepravděpodobné, že by adjuvantní podání trastuzumabu zvyšovalo riziko mozkových metastáz. 3 CNS je nejspíše místem, kde dojde k rozšíření nádoru proto, že trastuzumab pro velikost své molekuly neprochází hematoencefalickou bariérou. Je to tedy jediné místo, kde trastuzumab nepůsobí protektivně. 18 Bezpečnost léčby Přidání alespoň roční léčby trastuzumabem k adjuvantní chemoterapii u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu přináší nepochybný prospěch, jak v přežití bez známek nemoci (DFS), tak i v celkovém přežití (OS). 19 Proto je trastuzumab doporučován k adjuvantní léčbě pacientek s HER2-pozitivním nádorem spolu s chemoterapeutickým režimem obsahujícím antracyklin, cyclophosphamid a taxan. Ve studii HERA mělo 7,0 % pacientek v rameni s trastuzumabem zkušenost alespoň s jedním závažným nežádoucím účinkem ve srovnání se 4,7 % pacientek v kontrolním rameni; 7,9 % pacientek léčených trastuzumabem mělo nežádoucí účinek stupně 3 a 4 (grade 3, 4) ve srovnání se 4,4 % v kontrolním rameni. 3 Malý rozdíl v nežádoucích účincích byl zaznamenán v kombinované analýze B-31 a N9831, s výjimkou vzácných případů intersticiální pneumonitidy. 2 Ve studii BCIRG 006 nebyl významný rozdíl v hematologické toxicitě grade 3 a 4 ve všech třech ramenech, 4 ale v rameni s docetaxelem, carboplatinou a trastuzumabem bylo 9 úmrtí (0,8 %) v souvislosti s léčbou. Ve studii FinHer nebyl rozdíl mezi nežádoucími účinky v rameni s trastuzumabem a kontrolním rameni. 5 Přes pečlivou monitoraci a intenzivní včasnou léčbu je kombinovaná léčba spojena s malým, ale reálným rizikem srdečního selhání a možných arytmií. 15 Informace z adjuvantních studií ukazují, že zhruba 2 3 % pacientek léčených rok trastuzumabem vyvinou symptomatické srdeční selhání, vyšší počet potom asymptomatické snížení ejekční frakce. Selhání bývá zpravidla méně závažné než po léčbě antracykliny a většinou je zcela reverzibilní. Nicméně doba sledování pacientek v klinických studiích je relativně krátká a teprve čas ukáže případné nebezpečí dlouhodobých následků. 10,12 Riziko kardiotoxicity musí být poměřováno rizikem návratu nádoru. Například ve studii HERA s DFS 3 roky dosahujícím 74 % zhruba jedna čtvrtina nemocných v kontrolním rameni recidivovala do dvou let bez další naděje na úplné uzdravení. 3 V současnosti lze doporučit adjuvantní léčbu trastuzumabem všem nemocným s HER2-pozitivním karcinomem prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami a nádorem > 1 cm. Ačkoliv závěry studií neumožňují posoudit, zda je přínosnější paralelní, nebo sekvenční podání trastuzumabu a taxanů, kardiální toxicita je horší u souběžného podání. 20 Bezpečnost vysokodávkované chemoterapie s trastuzumabem není jasně prozkoumaná. Adjuvantní biologická léčba karcinomu prsu 39

5 Možnost začlenit do léčby trastuzumabem neantracyklinové režimy i možné zkrácení doby podávání trastuzumabu adjuvantně musí potvrdit delší doba sledování příslušných klinických studií a eventuálně nové studie. 21,22 Kardiotoxicita musí být pečlivě monitorována a při prvních známkách srdečního selhání je třeba trastuzumab vysadit. Výběr pacientek pro léčbu trastuzumabem Testování HER2 se pomocí imunohistochemie provádí již rutinně u všech pacientek s karcinomem prsu. 8 Nejlepší metoda stanovení HER2, a to jak typu diagnostického kitu, tak i metody, není jednoznačná. Data ze studií u metastatického karcinomu prsu léčeného trastuzumabem ukazují, že pozitivita HER2 je striktním prediktorem pro účinnost léčby protilátkou. 23 Pacientky s imunohistochemickou pozitivitou IHC 3+ by mohly být léčeny trastuzumabem automaticky (konkordance s je 97 %). HER2 2+ musí být konfirmován vyšetřením k potvrzení genové amplifikace. 7 Indikace adjuvantního trastuzumabu odpovídá zhruba zařazovacím kritériím do studií s adjuvantním nebo neoadjuvantním trastuzumabem, tedy pacientky s HER2-pozitivním nádorem (podle IHC nebo +) po ukončení antracyklinové léčby nebo celé chemoterapie, s pokračováním monoterapie trastuzumabem po dobu 1 roku, ale vzhledem ke krátkému intervalu sledování nemocných ve studiích adjuvantní léčby a chybění definitivních dat ze studií stále probíhajících (HERA) zůstává ještě řada nezodpovězených otázek. 20 Absolutní benefit pro dobu do progrese ve skupině pacientek s velmi nízkým rizikem, malým nádorem, pozitivními receptory a negativními uzlinami je nepatrný a není jasné, zda je tato skupina pro adjuvantní léčbu vůbec vhodná. Ověření dlouhodobé kardiální bezpečnosti adjuvantního trastuzumabu jistě napomůže k rozhodnutí o indikaci u těchto pacientek. Zatím se volba screeningu kardiotoxicity i kombinace biochemoterapie řídí ověřenými postupy klinických studií. Lapatinib Tabulka 1 Kardiální bezpečnost trastuzumabu (Podle 2,3,4,5) Studie Rameno LVEF CHF (%) Kardiální smrt HERA 0 55 % 0 % 1 H 1 rok 0,6 % 0 NSABP B-31 AC P 50 % 0,8 % cum 1 AC PH 4,1 % cum 0 NCCTG N9831 AC P 50 % 0,3 % cum 1 AC P H 2,5 % cum 1 AC PH 3.5 % cum 0 BCIRG 006 AC D 50 % 0,3 % 0 AC DH 1,6 % 0 DCarboH 0,4 % 0 FinHer Bez H 3 % 0 H 0 % 0 Vysvětlivky: AC doxorubicin + cyclophosphamid; BCIRG Breast Cancer International Research Group; Carbo carboplatina; CHF srdeční selhání; cum kumulativní incidence; D docetaxel; H trastuzumab; HERA Herceptin Adjuvant; LVEF left ventricular ejection fraction; NCCTG North Central Cancer Treatment Group; NSABP National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; P paclitaxel Lapatinib je duální kinázový inhibitor pro receptory HER1 a HER2. U pacientek s refrakterní chorobou, značně předléčených, včetně léčby trastuzumabem, prokázal lapatinib ve dvou studiích odpověď 5 10 %. Z pacientek trastuzumabem dosud neléčených odpověděla na léčbu lapatinibem v první linii celá čtvrtina. Na základě spolupráce evropských a severoamerických výzkumných skupin BIG (Breast International Group) a US Intergroup pod vedením Obrázek 6 Adjuvantní studie ALTTO a neo-altto HER2+ Trastuzumab x 1 rok Lapatinib x 1 rok Trastuzumab + lapatinib x 1 rok Sekvenčně trastuzumab a lapatinib Léčba HER2 je zahajována po léčbě antracykliny a současně s léčbou taxany, pokud jsou podávány Martiny Piccart a Edith Perez byla zahájena mezinárodní studie adjuvantní léčby porovnávající účinek lapatinibu a trastuzumabu v adjuvanci a neoadjuvanci (ALTTO, neo-altto). Globální adjuvantní studie neo-altto a ALTTO 22 porovnávají účinek lapatinibu a trastuzumabu v neoadjuvanci a adjuvanci v různých léčebných paralelních a sekvenčních schématech. Zároveň zařazují do léčby i kombinaci lapatinibu a trastuzumabu jako odezvu na provokativní výsledky studie dr. Joyce O Shaughnessy, 24 která prokázala, že kombinace lapatinibu a trastuzumabu je u pacientek předléčených trastuzumabem po jeho selhání účinnější než monoterapie lapatinibem. Studie také přísně kontroluje případné známky toxicity, která je při kombinované léčbě pravděpodobnější. Účinnost adjuvantní terapie s lapatinibem proti placebu u pacientek, které nemohly dostávat adjuvantní trastuzumab, hodnotí i nedávno uzavřená studie TEACH. 40 Biologická léčba karcinomu prsu

6 Závěr Možnosti léčby HER2-pozitivního karcinomu prsu jsou dokladem paradoxů, které nás nepřestávají v medicíně překvapovat. Marker špatné prognózy, HER2/neu pozitivita, která stigmatizuje téměř jednu pětinu nemocných s karcinomem prsu, je zároveň vstupenkou k široké škále cílených biologických léčebných možností, jako je léčba monoklonálními protilátkami i intracelulárními kinázovými inhibitory. Přínos adjuvantní léčby je tak významný, že by ji měly podstoupit všechny indikované pacientky. Nejde totiž jen o to, zda je pacientka k biologické léčbě vhodná, ale i o dobu, kdy ji dostává. Pokud nemocná nemůže využít adjuvantní terapii, zbývá jí použití v paliativní indikaci. Paliativní kombinovaná biochemoterapie je sice velmi účinná léčba, ale bez vyhlídky na úplné uzdravení. Pokud je pacientka k adjuvanci indikovaná a nedostane ji, je tedy významně poškozená. Biologická léčba omezená na centra zajišťuje správnou indikaci i správné vedení terapie, nezajistí ale zahájení léčby v optimálním čase, pokud je pacientka adjuvantní chemoterapií léčená mimo centrum. Onkologická klinika v Praze (stejně jako ostatní KOC) nabízí pacientkám i ošetřujícím lékařům kdykoliv poradu ohledně vhodné indikace terapie i eventuální převzetí nemocných do péče po dobu biologické léčby. Lepší je pacientku odeslat do centra zbytečně než vhodnou nemocnou zanedbat. Časový interval pro optimální zahájení léčby je totiž relativně krátký. Literatura 1 Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353: Perez EA, Suman VJ, Davidson N, et al. NCCTG N9831, May 2005 update. Presented at the 45th annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, Orlando, FL, May 16, Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-Year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007;369: Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients. In: Proceedings of the 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 14 17, Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;354: Carlson RW, Brown E, Burstein HJ, et al. NCCN task force report: adjuvant therapy for breast cancer. J Natl Compr Canc Netw 2006;4(Suppl 1):S Kaufman B, Mackey J, Clemens M, et al. Trastuzumab plus anastrozole prolongs progression-free survival in postmenopausal women with HER2-positive, hormone-dependent metastatic breast cancer (MBC). Ann Oncol 2006;17:Suppl 17: LBA2 LBA2. 8 Piccart MJ. Proposed treatment guidelines for HER2-positive metastatic breast cancer in Europe. Ann Oncol 2001;12(Suppl 1):S89 S94. 9 Schneider JW, Chang AY, Rocco TP. Cardiotoxicity in signal transduction therapeutics: erbb2 antibodies and the heart. Semin Oncol 2001;28(Suppl 16): Chien KR. Herceptin and the heart a molecular modifier of cardiac failure. N Engl J Med 2006;354: Klein PM, Dybdal N. Trastuzumab and cardiac dysfunction: update on preclinical studies. Semin Oncol 2003;30(Suppl 16): Garratt AN, Ozcelik C, Birchmeier C. ErbB2 pathways in heart and neural diseases. Trends Cardiovasc Med 2003;13: Negro A, Brar BK, Lee KF. Essential roles of Her2/erbB2 in cardiac development and function. Recent Prog Horm Res 2004;59: Crone SA, Zhao YY, Fan L, et al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. Nat Med 2002;8: Ozcelik C, Erdmann B, Pilz B, et al. Conditional mutation of the ErbB2 (HER2) receptor in cardiomyocytes leads to dilated cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: Perez EA, Rodeheffer R. Clinical cardiac tolerability of trastuzumab. J Clin Oncol 2004;22: Keefe DL. Trastuzumab-associated cardiotoxicity. Cancer 2002;95: Cancer 2003;97: Mass RD, Press M, Anderson S, et al. Improved survival benefit from Herceptin (trastuzumab) in patients selected by fluorescence in situ hybridization (). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:2. 19 Castrellon AB, Glück S. Adjuvant Therapy for HER2 Positive Breast Cancer: Are Anthracyclines Still Necessary? Clin Adv Hematol Oncol 2008;6: Dinh P, de Azambuja E, Cardoso F, et al. Facts and controversies in the use of trastuzumab in the adjuvant setting. Nat Clin Pract Oncol 2008;5: Jahanzeb M. Adjuvant trastuzumab therapy for HER2-positive breast cancer. Clin Breast Cancer 2008;8: Cameron DA, Stein S Drug Insight: intracellular inhibitors of HER2-clinical development of lapatinib in breast cancer. Nat Clin Pract Oncol 2008;5: Azim H, Azim HA Targeting Her-2/neu in breast cancer: as easy as this! Oncology 2008;74: O Shaugnessy J, Blackwell K, Burstein HJ, et al. A randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in heavily pretreated HER2+ metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2008;26:44s. Abstract Adjuvantní biologická léčba karcinomu prsu 41