Hormonální léčba metastatického karcinomu prostaty. Marko Babjuk. FN Motol a 2 LFUK, Praha

HTML
DOWNLOAD

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Hormonální léčba metastatického karcinomu prostaty. Marko Babjuk. FN Motol a 2 LFUK, Praha"

Kamila Němcová
před 9 lety
Počet zobrazení:

1 Hormonální léčba metastatického karcinomu prostaty Marko Babjuk FN Motol a 2 LFUK, Praha

2 Hormonální osa

3 DHT a AR Testosterone 5a-R AR s DHT ligandem (Dimery) DHT Hsp 70 RA (Inaktivní) Hsp 90 Androgen Response Element (ARE) Activovaný AR vstupuje do jádra a váže DNA Genová expresse

4 Androgenní suprese potlačuje růst prostatických buněk. Efektu lze dosáhnout chirurgickou kastrací nebo podáním estrogenů Huggins & Hodges Cancer Res 1: , 1943

5 Současná situace: Hormonální terapie našla uplatnění v řadě fází léčby karcinomu prostaty Větší zkušenosti s vedlejšími účinky a dlouhodobými komplikacemi Nadužívání hormonální léčby v posledním desetiletí Obsah: Současné možnosti hormonální léčby Načasování hormonální terapie Vedlejší účinky a jejich ovlivnění Perspektivní možnosti Významné aspekty: Intermitentní hormonální léčba, MAB

6 Možnosti hormonální léčby Hormonální léčba u pokročilého a metastatického karcinomu prostaty nemá kurativní efekt

7 Možnosti hormonální léčby Operační Medikamentózní Bilaterální orchiektomie Estrogeny (DES= diethylstilbestrol acetát) LHRH agonisté LHRH antagonisté Antiandrogeny

8 DES u hormonální blokády Hypotalamus LHRH Varlata Hypofýza GnRH Receptor Leydigovy buňky Stromální buňky LH FSH FSH Další cílové tkáně X Testosteron Androgenní receptor Prostata

9 Aplikace estrogenů Vedlejší účinky: fatální tromboembolické komplikace (přes 16% léčených) gynekomastie, ztráta libida, potence zvýšení hmotnosti psychologické změny Nejsou t.č. využívány, ani nejsou k dispozici

10 Chirurgická kastrace Hypotalamus LHRH Varlata Hypofýza GnRH Receptor X Leydigovy buňky Stromální buňky LH FSH FSH Další cílové tkáně X Testosteron Androgenní receptor Prostata

11 Chirurgická kastrace Pozitiva: Rychlé dosažení účinku Levná a spolehlivá cesta Stabilně nízké hodnoty testosteronu (průměrně 15 ng/dl) Negativa: Psychologický dopad Nevratný efekt

12 LHRH agonisté Andew V. Schally a kolektiv purifikovali LHRH-agonisty v roce 1971 Schally et al. Biochem Biophys Res Commun 1971;43:393 Nobelova cena 1977 LHRH dosahují v randomizované klinické studii srovnatelný efekt s 3mg DES při redukci sérového testosteronu na kastrační hladinu The Leuprolide Study Group. N Engl J Med 1984;311:1281

13 LHRH agonisté Látka Leuprorelin Preparát Lucrin Eligard (II. generace, biodegradabilní polymerový nosič) Triptorelin Decapeptyl Diferelin Goserelin Zoladex Buserelin Požadavek: Dosáhnout kastrační hodnotu testosteronu Původně 50ng/dl (1,7 mmol/l) Nově požadováno 20ng/dl (0.7 mmol/l)

14 LHRH počáteční efekt Hypotalamus LHRH Varlata Stromální buňky Leydigovy buňky Hypofýza FSH GnRH Receptor LH FSH Další cílové tkáně Testosteron Androgenní receptor Prostata

15 LHRH dlouhodobý účinek Hypotalamus LHRH Varlata Stromální buňky Leydigovy buňky Hypofýza FSH GnRH Receptor LH FSH Další cílové tkáně Testosteron Androgenní receptor Prostata

16 Flare-up fenomén Počáteční přechodný vzestuzp hladiny testosteronu: Přechodné zhoršení urologické symptomatologie Akutní renální selhání Zhoršení kostních bolestí, riziko kostních komplikací Aplikace antiandrogenu na 4-6 týdnů

17 LHRH agonisté a hladina testosteronu Riziko nedosažení kastračních hladin (až 44% nedosáhne 20ng/dl) Riziko break through Vliv na progresi onemocnění a přežití nebyl prokázán

18 LHRH agonisté a hladina testosteronu 103 pacientů 99% pokles pod 50ng/dl 88% pokles pod 20 ng/dl Další práce pokles pod 20ng/dl u 94-98% J Urol, 2006, 175, 533

19 LHRH antagonisté Hypotalamus LHRH Varlata Hypofýza GnRH Receptor X Stromální buňky FSH FSH Leydigovy buňky LH Další cílové tkáně Testosteron Androgenní receptor Prostata

20 LHRH antagonisté Testosteron 3. den: Leuprolid + 70% Degarelix 96% Klotz et al BJU int 102: , 2008

21 EAU guidelines

22 CAB Kombinovaná léčba LHRH agonistou a antiandrogenem Fernand Labrie Clin Invest Med, 1982

23 CAB (MAB) kombinovaná androgenní blokáda, počáteční efekt Hypotalamus LHRH Varlata Hypofýza GnRH Receptor Stromální buňky FSH FSH Leydigovy buňky LH Další cílové tkáně Testosteron X Androgenní receptor Prostata

24 CAB (MAB) kombinovaná androgenní blokáda, dlouhodobý účinek Hypotalamus LHRH Varlata Hypofýza GnRH Receptor Stromální buňky FSH FSH Leydigovy buňky LH Další cílové tkáně Testosteron X Androgenní receptor Prostata

25 CAB s (ne) steroidními anti-androgeny PCTCG metanalýza (n=8275) 5-leté přežití lepší u CAB (25.4% vs 23.6%) U nesteroidních antiandrogenů 8% snížení rizika úmrtí(p=0.005) U steroidních antiandrogenů 13% zvýšení rizika úmrtí (p=0.04) Po vyloučení pacientů, kde nebyl krátkodobě podán antiandrogen jako prvence flare-up, žádný vliv na přežití Klotz 2001; PCTCG 2000

26 EAU guidelines

27 625 randomizovaných pacientů (kontinuální vs. Intermitentní CPA + LHRH) 50% off therapy 52 týdnů 29% off therapy 36 měsíců Bez rozdílu v OS Da Silva et al Eur Urol 55: , 2009

28 Vhodní pacienti pro IAD? Da Silva et al Eur Urol 55: , 2009

29 Zjevné výhody: Nižší cena IAD Méně vedlejších příznaků (v době bez léčby) Lepší QOL

30 Nesteroidní antiandrogeny Hypotalamus LHRH Varlata Hypofýza GnRH Receptor Stromální buňky FSH FSH Leydigovy buňky LH Další cílové tkáně Testosteron X Androgenní receptor Prostata

31 Monoterapie bicalutamidem 150 N=805 M1 CaP Sledování (medián): 100 týdnů Rozdíl: 6 týdnů N=480 M0 CaP Sledování (medián): 4 roky Bez rozdílu Tyrrell et al Eur Urol 1998 Iversen et al Urology 1998

32 EAU guidelines

33 Obsah: Současné možnosti hormonální léčby Významné aspekty: Intermitentní hormonální léčba, MAB Načasování hormonální terapie Vedlejší účinky a jejich ovlivnění Perspektivní možnosti

34 PCM non-pcm Studer et al J Clin Oncol 24: , 2006

35 PCM OM Studer et al Eur Urol 53: , 2008

36 Načasování hormonální léčby Neexistuje jednoznačné doporučení Odložená hormonální terapie: Nižší cena Méně vedlejších příznaků Riziko komplikací spojených s progresí nádoru Časná hormonální terapie: Účinek na pacienta

37 Obsah: Současné možnosti hormonální léčby Načasování hormonální terapie Významné aspekty: Intermitentní hormonální léčba, MAB Vedlejší účinky a jejich ovlivnění Perspektivní možnosti

38 Vedlejší účinky androgen deprivační terapie Hot flashes Ztráta libida Únava Anémie Obezita Diabetes CV onemocnění Osteoporóza/Fraktury Opatření: Redukce hmotnosti Změna životního stylu (jídelníček, pohyb) Nekouřit! Včasný záchyt

39 Kastračně refrakterní karcinom prostaty (CRPC) Ø Přes primární odpověď na androgenní supresi u % pacientů s pokročilým CaP dojde u většiny z nich k rozvoji hormonální rezistence během měsíců Ø Již Huggins řekl: It is certain that, in many cases, regression of the neoplasm is not complete.

40 Místo sekundárních hormonálních manipulací? Přidání antiandrogenu (nebyl-li podáván) Vysazení antiandrogenu Změna antiandrogenu Estrogeny, glukokortikoidy, inhibitory syntézy androgenů (Aminogluthetimid, Ketokonazol nespecifické) Nové látky

42 Vysazení antiandrogenů

43 Inhibice syntézy androgenů Abiraterone acetate (inhibitor CYP17) TOK-001 TAK-700 (inhibitor 17,20 lyázy)

44 Overall Study Design of COU- Patients Progressive chemonaïve mcrpc patients (Planned N = 1088) Asymptomatic or mildly symptomatic R A N D O M I Z E D 1:1 AA-302 AA 1000 mg daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 546) Placebo daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 542) Efficacy end points Co-Primary: rpfs by central review OS Secondary: Time to opiate use (cancer-related pain) Time to initiation of chemotherapy Time to ECOG-PS deterioration TTPP Phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted at 151 sites in 12 countries; USA, Europe, Australia, Canada Stratification by ECOG performance status 0 vs. 1 Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

45 Přežití bez radiol. progrese (rpfs) 100 AA + P (median, mos): NR PL + P (median, mos): 8.3 Progression-Free (%) HR (95% CI): 0.43 ( ) P value: < AA + P PL + P Time to Progression or Death (Months) AA PL Data cutoff 20/12/2010 Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

46 MDV 3100 Účinný antagonista androgenního receptoru Probíhá studie fáze 3 u pacientů po decetaxelu (AFFIRM) i jako primární léčba (PREVAIL)

47 Závěr Hormonální manipulace jsou nedílnou součástí terapie pokročilého CaP Paliativní účinek Hormonální terapie má vedlejší účinky a komplikace

Podobné dokumenty

Hormonální léčba metastatického karcinomu prostaty. Marko Babjuk. FN Motol a 2 LFUK, Praha

Hormonální léčba metastatického karcinomu prostaty Marko Babjuk FN Motol a 2 LFUK, Praha Hormonální osa Androgenní suprese potlačuje růst prostatických buněk. Efektu lze dosáhnout chirurgickou kastrací