Pembrolizumab další úspěch imunoterapie v léčbě melanomu

Transkript

1 Pemrolizum dlší úspěch imunoterpie v léčě melnomu Doc. MUDr. Monik Arenergerová, Ph.D. Dermtovenerologická klinik 3. LF UK FNKV Aktulity Souhrn Arenergerová M. Pemrolizum dlší úspěch imunoterpie v léčě melnomu. Remedi 2016; 26: Melnom se nchází ve středu zájmu imunoterpie již několik desítek let. Z průlom n poli imunomodulční léčy melnomu lze povžovt lokádu kontrolního odu CTLA 4 ipilimumem. Vyšší četnost léčených odpovědí menší toxicitu než ipilimum má pemrolizum, což je monoklonální protilátk ntipd 1. Klíčová slov: melnom imunoterpie pemrolizum ipilimum. Summry Arenergerov M. Pemrolizum nother success of melnom immunotherpy. Remedi 2016; 26: Intensive ttempts t melnom immunotherpy hve tken plce for decdes now. A rekthrough occurred t this field fter the lockde of key regultory point, CTLA 4, ws chieved with ipilimum. Pemrolizum, monoclonl ntiody ginst PD 1, is ssocited with higher response rte nd lower toxicity thn ipilimum. Key words: melnom immunotherpy pemrolizum ipilimum. Metstzující mligní melnom se řdí mezi nejotížněji léčitelné dignózy s mediánem přežití v rozmezí 6 9 měsíců. Přežití pět více let se uvádí pouze v 1 2 % přípdů. Ročně umírá v České repulice n melnom téměř 400 oso. N první pohled se toto číslo nezdá drmtické, le znčně nývá n význmu při zjištění skutečnosti, že se ovykle jedná o jedince v produktivním věku. Ve fázi generlizce předstvuje melnom jedno z nejotížněji léčitelných onemocnění. Tento trdiční pohled se s přiývjícími znlostmi o ptogenezi melnomu n molekulárněiologické úrovni zčíná měnit příznivým směrem. Nyní je zřejmé, že melnom není homogenní choroou s jednotnou sdou genetických změn. V rámci personlizovné medicíny lze dnes pcientům se specifickou mutcí genu BRAF nídnout inhiitor kinázy BRAF vemurfeni neo v režimu klinického zkoušení inhiitor kinázy C KIT imtini u oso s mutcí C KIT. I když je cílená léč metstzujícího melnomu účinná, její nevýhodou je, že půsoí pouze po omezenou dou. Imunoterpie využívá protinádorovou ktivitu imunitního systému její účinnost není omezen molekulárním fenotypem nádoru. Melnom se nchází ve středu zájmu imunoterpie již několik desítek let. V posledních letech tento směr zznmenl znčný pokrok význmně změnil pohled n toto onemocnění. Podřilo se njít konkrétní míst, která lze v imunitním systému ktivovt neo inhiovt tk, y pomohl orgnismu ojovt s nádorem. Hovoříme o tzv. kontrolních odech (checkpointech). Inhiitory checkpointů vstupují do komunikce mezi určitými populcemi imunitních uněk nádorovou uňkou. Jedná se o monoklonální protilátky změřené n regulční mechnismy protinádorové imunitní odpovědi. Mezi perspektivní cíle ptří molekuly CTLA 4 (cytotoxic T lymphocyte ssocited protein 4) PD 1 (progrmmed cell deth 1). V součsnosti jsou lékovými genturmi (FDA EMA) schváleny pro léču u pcientů s pokročilým melnomem (neresekovtelným neo metstzujícím) dv typy monoklonálních protilátek n ázi imunoterpie protilátk nti CTLA4 (ipilimum) nti PD1 (pemrolizum, nivolum). Zákldní rozdíl mezi nti CTLA4 nti PD1 spočívá v úrovni jejich půsoení n imunitní systém. Inhiice CTLA 4 se odehrává v čsných stdiích ktivce T lymfocytů převážně v lymftických uzlinách, ztímco inhiice PD 1 ovlivňuje T lymfocyty v efektorové fázi zejmén v mikroprostředí nádoru (or. 1, 2). TUMOR Inktivovný Checkpointy PD-1 Ovlivnění receptoru PD 1 je účinnější než inhiice CTLA 4. Výsledky klinických studií ukázly vyšší četnost léčených odpovědí, jejich rychlejší nástup zároveň i nižší toxicitu léčy. Pemrolizum, humnizovná monoklonální protilátk IgG4 nmířená proti receptoru PD 1, je dnes schválen pro léču metstzujícího melnomu ve 25 zemích svět. Zároveň gloálně proíhá více než sto klinických studií s více než pcienty třiceti různými typy nádorů léčenými pemrolizumem v monoterpii neo v kominci. Mechnismus účinku Pemrolizum je protilátk, která se váže n receptor progrmovné uněčné smrti PD 1 lokuje jeho interkci s ligndy PD L1 PD L2. Receptor PD 1 je negtivním regulátorem ktivity T lymfocytů. Dendritická uňk Aktivovný Checkpointy CTLA-4 LYMFATICKÁ UZLINA Inktivovný Or. 1 Míst půsoení inhiitorů checkpointů imunitních signálních drh; podle [1 3] Prdoll, 2012, Ris, 2012, Toplin, et l., CTLA 4 cytotoxic T lymphocyte ssocited protein 4; PD 1 progrmmed cell deth 1 Pemrolizum dlší úspěch imunoterpie v léčě melnomu 21

2 Aktulity Pemrolizum zvyšuje ktivitu T lymfocytů včetně protinádorové odpovědi. Ligndy PD L1 PD L2 jsou přítomny n ntigen prezentujících uňkách mohou ýt exprimovány nádorovými neo jinými uňkmi v mikro prostředí nádoru. Receptor PD 1 je tzv. up regulován n ktivovných T lymfocytech v průěhu efektorové fáze imunitní odpovědi. Ligndy PD L1 PD L2 využívjí tento receptor k tzv. down regulci ktivity T lymfocytů v efektorové fázi. Receptor PD 1 jeho úloh při nádorovém onemocnění Díky rozšiřujícím se znlostem imunitního systému roste tké nše porozumění jeho mechnismům, kterých se využívá při léčě nádorového onemocnění. Receptor PD 1 je povžován z primární regulátor ktivity T lymfocytů v průěhu efektorové fáze imunitní rekce. Tento receptor může tké tlumit ktivitu nádorově specifických T lymfocytů v mikroprostředí nádoru. Receptor PD 1 se z normálních podmínek podílí n tlumení ktivity T lymfocytů v periferních tkáních s cílem zránit poškození kolterální tkáně ěhem imunitní rekce. K ktivci PD 1 dochází jeho vzou s ligndy PD L1 PD L2. Nádorové uňky mohou exprimovt o tyto ligndy s jejich pomocí využít dráhu PD 1 s kontrolními ody imunitního systému ke svému úniku před imunitní rekcí. Řd nádorových uněk exprimuje n svém povrchu ligndy PD L1, které se mohou v mikroprostředí nádoru vázt n receptory PD 1 Inktivovný T-uněčná ktivce TCR PD-1 PD-1 Antigen MHC PD-L1 PD-L2 Nádorové uňky Nádorová uňk vyhýjící se destrukci Or. 2 Místo záshu pemrolizumu; podle [1 3] Prdoll, 2012, Ris, 2012, Toplin, et l., MHC hlvní histokomptiilní komplex, mjor histocomptiility complex; PD 1 progrmmed cell deth 1; PD L1 progrmmed cell deth lignd 1; PD L2 progrmmed cell deth lignd 2; TCR T uněčný receptor, T cell receptor tím tlumit ktivitu nádorově specifických T lymfocytů. Nádorové uňky mohou k úniku před imunitní rekcí využívt tké lignd PD L2. Bylo zjištěno, že množství exprimovných molekul ligndu PD L1 se u jednotlivých nádorových uněk liší, význm exprese ligndu PD L1 zůstává i ndále předmětem onkologického výzkumu. Role PD L1 není u melnomu znám, le ž 50 % melnomů Přežití ez progrese nemoci (%) Celkové přežití (%) Počet ohrožených (n) tento lignd exprimuje. Blokcí vzy PD L1 PD L2 n PD 1 se zvyšuje ktivit T lymfocytů včetně protinádorové odpovědi. Klinické zkušenosti Přinos léčy pemrolizumem yl prokázán u dospělých pcientů s pokročilým (neresekovtelným neo metstzujícím) melnomem, kteří neyli předléčeni ipilimu Čs (měsíce) Pemrolizum à 2 týdny Pemrolizum à 3 týdny Ipilimum Počet ohrožených (n) Čs (měsíce) Pemrolizum à 2 týdny Pemrolizum à 3 týdny Ipilimum Grf 1, Do přežití ez progrese () celkové přežití () v klinické studii KEYNOTE 006; podle [4] Roert, et l., Pemrolizum dlší úspěch imunoterpie v léčě melnomu

3 mem tzv. ipilimum nivní (pro celkové přežití OS, poměr rizik HR 0,69, intervl spolehlivosti 95% CI: 0,52 0,90; p < 0,00358; pro dou přežití ez progrese PFS, HR 0,58, 95% CI: 0,47 0,72; p < 0,00001 v porovnání s ipilimumem), tké u podskupiny pcientů, kteří už v minulosti podstoupili léču ipilimumem (PFS HR 0,57, 95% CI: 0,45 0,73; p < 0,0001 v porovnání s chemoterpií). Klinická studie KEYNOTE 006 KEYNOTE 006 yl multicentrická kontrolovná studie fáze III, která u 834 ipilimum nivních pcientů porovnávl účinnost léčy pemrolizumem v dávce 10 mg/kg podávné kždé dv neo tři týdny proti ipilimumu [4]. Z 834 pcientů jich ylo 549 léčeno v první linii léčy; 284 pcientů ylo léčeno ve druhé linii léčy jeden pcient yl léčen ve třetí linii léčy. Primárními cíli klinického hodnocení ylo přežití ez progrese nemoci (PFS) celkové přežití (OS). Už v plánovné předěžné nlýze pemrolizum prokázl lepší výsledky PFS i OS v porovnání s ipilimumem. Odhdovná mír šestiměsíčního PFS pro pemrolizum yl 47,3 % (HR 0,58; 95% CI: [0,46; 0,72]; p < 0,00001) v rmeni s léčou podávnou kždé 2 týdny (n = 279) 46,4 % (HR 0,58; 95% CI: [0,47; 0,72]; p < 0,00001) v léčeném rmeni s intervlem podávání kždé 3 týdny (n = 277), v porovnání s 26,5 % v rmeni s ipilimumem (n = 278). Jednoleté OS v rmenech s pemrolizumem ylo 74,1 % (kždé 2 týdny; HR 0,63; 95% CI [0,47 0,83]; p < 0,0005) 68,4 % (léč kždé 3 týdny; HR 0,69; 95% CI [0,52 0,90]; p = 0,0036), v porovnání s 58,2 % v rmeni s ipilimumem (grf 1, ). Podávání pemrolizumu kždé 3 týdny v porovnání s ipilimumem vedlo k 31% snížení počtu úmrtí v léčeném rmeni (HR 0,69) k 37% snížení rizik úmrtí v léčeném rmeni s léčou kždé 2 týdny (HR 0,63). Mír odpovědí n léču v rmeni s pemrolizumem podávným kždé 2 týdny yl 33,7 % (p < 0,001 vs. ipilimum); v rmeni s pemrolizumem kždé 3 týdny 32,9 % (p < 0,001 vs. ipilimum) v rmeni s ipilimumem 11,9 %. Nejčstějšími nežádoucími účinky spojenými s léčou jkéhokoliv stupně, které se vyskytly v léčených rmenech s monoterpií pemrolizumem podávným kždé dv týdny ve srovnání s podáváním pemrolizumu kždé tři týdny, yly únv (20,9 % vs. 19,1 %), průjem (16,9 % vs. 14,4 %), exntém (14,7 % vs. 13,4 %) pruritus (14,4 % vs. 14,1 %). Nežádoucí příhody stupně se celkově vyskytly u méně než 1 % pcientů, s výjimkou průjmu (2,5 % vs. 1,1 %). V rmeni s léčou ipilimumem yl nejčstěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem pruritus (25,4 %), průjem (22,7 %), slost (15,2 %) exntém (14,5 %); tyto události se vyskytly ve stupni závžnosti 3 4 u méně než 1 % pcientů, s výjimkou průjmu (3,1 %) únvy (1,2 %). Mezi nežádoucí události zvláštního zájmu ptřily utoimunitní neo imunitně podmíněné rekce. Při léčě pemrolizumem to yl nejčstěji hypotyreóz (10,1 % vs. 8,7 %) hypertyreóz (6,5 % vs. 3,2 %). Mezi události stupně závžnosti 3 4, které yly hlášeny u více než 1 % pcientů léčených pemrolizumem, ptřil kolitid (1,4 % vs. 2,5 %) heptitid (1,1 % vs. 1,8 %). V rmeni s ipilimumem yl jko událost zvláštního zájmu nejčstěji hlášen kolitid (8,2 % pcientů). Mezi události stupně, které yly hlášeny u více než 1 % pcientů léčených ipilimumem, ptřil kolitid (7 %) hypofyzitid (1,6 %). Hypotyreóz hypertyreóz tk yl nejčstěji hlášenou událostí u pcientů léčených pemrolizumem kolitid hypofyzitid nejčstější událostí u pcientů léčených ipilimumem. Klinické studie KEYNOTE 001 KEYNOTE 002 KEYNOTE 001 V klinickém hodnocení KEYNOTE 001 yl pemrolizum podáván v rozdílných dávkách 411 pcientům, to jk pcientům předléčeným ipilimumem ( BRAF V600 pozitivním, předléčeným inhiitory BRAF MEK), tk tké pcientům, kterým léč ipilimumem podán neyl [5,6]. N zákldě výsledků z rndomizovné fáze studie u 173 pcientů porovnávjící dávku pemrolizumu 2 mg/kg s dávkou 10 mg/kg při léčě kždé 3 týdny yl stnoven dávk pro udoucí indikci v léčě mligního melnomu. KEYNOTE 002 V multicentrickém rndomizovném klinickém hodnocení fáze II KEYNOTE 002 yl pemrolizum porovnáván s chemoterpií zvolenou pro dnou studii u 540 pcientů s pokročilým melnomem, kteří yli v minulosti předléčeni ipilimumem ( u BRAF pozitivních i pcientů předléčených inhiitory BRAF MEK). Primárními cílovými ukzteli yly PFS OS [7] (grf 2). Aktulity Léčená skupin HR (95% CI) Hodnot p Přežití ez progrese nemoci (%) 100 Pemrolizum 10 mg/kg à 3 týdny 0,60 (0,39 0,84) < 0, Pemrolizum 2 mg/kg à 3 týdny 0,67 (0,45 0,73) < 0, Chemoterpie Počet ohrožených (n) Čs (měsíce) 50% snížení rizik progrese onemocnění při užívání pemrolizumu 10 mg/kg kždé 3 týdny vs. chemoterpie 43% snížení rizik progrese onemocnění při užívání pemrolizumu 2 mg/kg kždé 3 týdny vs. chemoterpie Grf 2 Přežití ez progrese onemocnění v jednotlivých rmenech klinické studie KEYNOTE 002 s pcienty léčenými pemrolizumem vs. chemoterpií; podle [7] Ris, et l., CI confidence intervl, intervl spolehlivosti; HR hzrd rtio, poměr rizik Pemrolizum dlší úspěch imunoterpie v léčě melnomu 23

4 Aktulity Or. 3, Kožní nežádoucí účinky léčy pemrolizumem: () vitiligo, () ppulózní exntém s pruritem. Výskyt vitilig ěhem léčy ývá spojován s lepší účinností léčy nti PD1. Or. 4, Klinický orz před zhájením léčy ipilimumem. Or. 5, Klinický orz ve 12. týdnu kominovné léčy ipilimumem rdioterpií zchycující klinickou progresi. Souhrn závěrů z klinických studií Ve studii KEYNOTE 001 prokázl pemrolizum účinnost u pcientů předléčených i nepředléčených ipilimumem, to ez ohledu n dávku (2 mg/kg kždé 3 týdny vs. 10 mg/kg kždé 3 týdny), v oou skupinách ylo dosženo dlouhodoé léčené odpovědi. Ve studii KEYNOTE 002 dosáhl pemrolizum vyšší četnosti léčených odpovědí ve srovnání s chemoterpií u pcientů předléčených ipilimumem, signifikntního prodloužení PFS npříč všemi podskupinmi ez ohledu n dávku (2 mg/kg kždé 3 týdny vs. 10 mg/kg kždé 3 týdny) nižší toxicity léčy. Ve studii KEYNOTE 006 dosáhl pemrolizum vyšší četnosti léčených odpovědí, signifikntního prodloužení PFS OS oproti ipilimumu u pcientů nepředléčených ipilimumem včetně nepředléčených pcientů s mutcí genu BRAF, nižší toxicity léčy. Ve všech třech studiích se ukázlo, že pemrolizum je účinný jk v první, tk ve druhé linii léčy že má smysl léčit i pcienty, u kterých došlo při podávání ipilimumu k selhání léčy. V rmeni s pemrolizumem yly dokumentovány význmně lepší výsledky v počtu léčených odpovědí i v mediánu doy do progrese onemocnění. Četnost léčených odpovědí n léču pemrolizumem je sttisticky signifikntně vyšší u melnomů, které exprimují PD L1. N léču odpovídjí le i pcienti s PD L1 negtivním tumorem účinnost je vyšší než u pcientů léčených chemoterpií. Léčené odpovědi nesouvisely s mutcí genu BRAF. Většin zznmenných nežádoucích účinků je stupně 1 2 jejich závžnost je mírnější než při léčě ipilimumem. Nejčstěji se setkáváme s únvou, s průjmem neo s kožním exntémem [8] (or. 3, ). Zvláštní pozornost y měl ýt věnován imunitně zprostředkovným nežádoucím účinkům. Většin z nich, včetně těžkých rekcí, yl vyřešen po zhájení příslušné léčy neo po ukončení léčy pemrolizumem. Ksuistik Léč pemrolizumem u pcient s metstzujícím melnomem Pcientovi ve věku 64 let yl v květnu 2015 excidován mligní melnom v prietální části klvy. Histologicky se jednlo o nodulární mligní melnom s ulcercí, se suspektní nádorovou ngioptií, mitózy > 5 mm 2, Breslow 3,1 mm se 4 stelitními metstázmi. Sentinelová uzlin znázorněná n krku vlevo suurikulárně oshovl mikrometstázu mligního melnomu. Během 14 dnů po operci v červnu 2015 došlo k rozsevu kožních metstáz n klvě. Rychlá progrese mnohočetných lividně zrvených nodosit pokrčovl 24 Pemrolizum dlší úspěch imunoterpie v léčě melnomu

5 T. 1 Mutční nlýz exprese PD-L1 z primárního tumoru pcient směrem ventrálním i kudálním v téže doě se ojevil i hmtná rezistence n krku preurikulárně vlevo o velikosti 3 cm 2 cm (or. 4, ). Dlší rezistence yl hmtná ěhem několik dlších dnů i n prvé strně krku před m. sternocleidomstoideus. V osoní nmnéze pcient uvedl, že od čtyřiceti let trpí epilepsií sedm let se léčí s rteriální hypertenzí. Ptologické hodnoty v oděrech krve yly v červnu 2015 tyto: lktátdehydrogenáz (LDH) 5,18 µkt/l, C rektivní protein (CRP) 25,2 mg/l leukocyty 12, /l osttní hodnoty yly v normě. Stgingová vyšetření odhlil ptologicky zvětšené lymftické uzliny n krku ilterálně, více vlevo. Osttní nálezy zjištěné při vyšetření počítčovou tomogrfií yly ez ptologie. Pcient yl vzhledem k neresekovtelnému stdiu IIIC vzhledem k negtivní mutci BRAF indikován k léčě ipilimumem (t. 1). Při imunoterpii zároveň proíhl rdioterpie kožních metstáz n klvě. Pcient solvovl 4 infuze ipilimumu v dávce 3 mg/kg podávné ve třítýdenních intervlech rdioterpii dávkou 39 Gy plikovnou ve 13 frkcích 60 Co pomocí přístroje Tergm od červn do srpn Zhodnocení léčené odpovědi jsme prováděli ve 12. týdnu, resp. v 16. týdnu léčy ipilimumem. U pcient došlo jk ke klinické progresi, tk i ke zvětšení lymftických uzlin n krku (or. 5, ). Nález yl hodnocen jko progrese onemocnění dle irrc (immune relted response criteri). Pcient yl následně v říjnu 2015 zřzen do specifického léčeného progrmu s pemrolizumem. Léč pemrolizumem proíhl intrvenózně ve třítýdenních intervlech v dávce 2 mg/kg. Po dou plikce se u pcient neprojevily vážnější nežádoucí účinky, jen únv v souvislosti s infuzí. Již po čtvrté infuzi pemrolizumu jsme pozorovli význmnou regresi metstáz n klvě, postupné vymizení otoku plpční vymizení rezistencí n krku (or. 6, ). Ve třetím měsíci léčy pemrolizumem zorzovcí metody ukázly význmnou regresi velikosti lymftických uzlin n krku ez dlších nových ložisek (or. 7, ). V lortorním vzorku oderné krve jsme zznmenli již fyziologické hodnoty LDH, CRP, leukocytů i osttních prmetrů. Tmvé hyperpigmentovné mkuly n klvě jsme ioptovli ylo provedeno histologické imunohistochemické vyšetření (or. 8, ). Při rvení hemtoxylinem eosinem neyly prokázány vitální nádorové melnocyty. Byl detekován výrzný kultouněčný zánětlivý infiltrát v mírně firózním koriu s kolekcemi melnofágů. Vitální nádorové melnocyty neyly prokázány ni imunohistochemickým vyšetřením (protilátk proti HMB45, S100 proteinu Meln A). Diskuse V této ksuistice uvádíme příkld pcient, který zregovl n léču pemrolizumem výrznou regresí nádorové hmoty i nvzdory předchozímu selhání léčy ipilimumem. Již ve studiích KEYNOTE 001 KEYNOTE 002 yl prokázán účinnost pemrolizumu u pcientů neléčených i předléčených ipilimumem. U pcient se neojevily výrznější nežádoucí účinky spojené s léčou, pouze únv stupně 1/2. Pozitivními prediktivními ukzteli yl pozitivit exprese PDL 1 jistě i synergismus rdioterpie imunoterpie. Or. 6, Klinický orz pcient po čtvrté infuzi pemrolizumu v dávce 2 mg/kg podávné kždé 3 týdny dokumentuje výrznou klinickou regresi kožních metstáz. Or. 7, Regrese lymftických uzlin n krku ilterálně při léčě pemrolizumem: () stv před léčou, () stv ve 12. týdnu léčy pemrolizumem v dávce 2 mg/kg podávné kždé 3 týdny. Olst oznčen hvězdičkou. Aktulity Gen Pozitivní Negtivní Mutce BRAF + Mutce NRAS + Mutce KIT + Mutce CDKN2A + Mutce MITF + Exprese PD-L1* + * pozitivní: > 1 % vitálních nádorových uněk exprimujících PD-L1; negtivní: < 1 % vitálních nádorových uněk exprimujících PDL 1 PD-L1 progrmmed cell deth lignd, lignd progrmovné uněčné smrti 1 Or. 8, Výsledek histologického imunohistochemického vyšetření: () kultouněčný zánětlivý infiltrát v mírně firózním koriu s kolekcemi melnofágů (rvení hemtoxylinem eosinem); () vitální nádorové melnocyty neyly prokázány ni imunohistochemickým vyšetřením (protilátk HMB45). Původní zvětšení 200krát, vložený orázek 400krát. Pemrolizum dlší úspěch imunoterpie v léčě melnomu 25

6 Aktulity Závěr Pemrolizum je dle schválení Evropské komise ze dne indikován k monoterpii pokročilého (neresekovtelného neo metstzujícího) melnomu u dospělých. Doporučená dávk je 2 mg/kg podávná intrvenózně po dou 30 minut kždé tři týdny. Pcienty je nutno příprvkem léčit do progrese nemoci neo do vzniku nepřijtelné toxicity. Přiližně u 7 % pcientů yly při léčě pemrolizumem pozorovány typické odpovědi (tj. počáteční přechodné zvětšení nádoru neo vznik nových mlých lézí ěhem prvních několik měsíců následovné zmenšením nádoru). U klinicky stilních pcientů s počátečními známkmi progrese nemoci se doporučuje pokrčovt v léčě, dokud se progrese nepotvrdí. Doporučení Evropské společnosti pro klinickou onkologii (Europen Society for Medicl Oncology, ESMO) z roku 2015 [9] definují součsné postvení pemrolizumu mezi osttními léčivy; příprvek nti PD1 je upřednostňovnou první linií léčy u pcientů s onemocněním ez mutce genu BRAF; příprvky nti PD1 jsou doporučeny tké jko léč druhé linie po selhání ipilimumu. Kinázové inhiitory, ipilimum /neo příprvky nti PD1 mohou ýt ezpečně použity tké u pcientů se symptomtickými mozkovými metstázmi (účinek yl u těchto pcientů potvrzen). Fotogrfie v článku: rchiv utorky. Litertur [1] Prdoll DM. The lockde of immune checkpoints in cncer immunotherpy. Nt Rev Cncer 2012; 12: [2] Ris A. Tumor Immunotherpy Directed t PD 1. N Engl J Med 2012; 366: [3] Toplin SL, Drke CG, Prdoll DM. Trgeting the PD 1/B7 H1(PD L1) pthwy to ctivte nti tumor immunity. Curr Opin Immunol 2012; 24: [4] Roert C, Schchter J, Long GV, et l. Pemrolizum versus Ipilimum in Advnced Melnom. N Engl J Med 2015; 372: [5] Hmid O, Roert C, Dud A, et l. Sfety nd tumor responses with lmrolizum (nti PD 1) in melnom. N Engl J Med 2013; 369: [6] Roert C, Ris A, Wolchok JD, et l. Anti progrmmed deth receptor 1 tretment with pemrolizum in ipilimum refrctory dvnced melnom: rndomised dose comprison cohort of phse 1 tril. Lncet 2014; 384: [7] Ris A, Puznov I, Dummer R, et l. Pemrolizum versus investigtor choice chemotherpy for ipilimum refrctory melnom (KEYNOTE 002): rndomised, controlled, phse 2 tril. Lncet Oncol 2015; 16: [8] Snlorenzo M, Vujic I, Dud A, et l. Pemrolizum Cutneous Adverse Events nd Their Assocition With Disese Progression. JAMA Dermtol 2015; 151: [9] Dummer R, Huschild A, Lindenltt N, et l. Cutneous melnom: ESMO Clinicl Prctice Guidelines for dignosis, tretment nd follow up. Ann Oncol 2015; 26: Doručeno do redkce: Přijto k pulikci: Doc. MUDr. Monik Arenergerová, Ph.D. Dermtovenerologická klinik 3. LF UK FNKV Šroárov 50, Prh 10 e mil: renergerov@emil.cz inzerce 26 Pemrolizum dlší úspěch imunoterpie v léčě melnomu