2/2008 ČTVRTLETNÍK VYDÁVÁ ČESKÁ ASOCIACE SESTER TÉMA: LÉČBA KARCINOMU PRSU KMENOVÉ BUŇKY A ONKOLOGIE POVINNÁ MLČENLIVOST ZDRAVOTNICKÝCH PRACOVNÍKŮ

Transkript

1 ČESKÁ ASOCIACE SESTER ČTVRTLETNÍK VYDÁVÁ ČESKÁ ASOCIACE SESTER SEKCE ONKOLOGICKÁ POD ZÁŠTITOU ČESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP 2/2008 TÉMA: LÉČBA KARCINOMU PRSU KMENOVÉ BUŇKY A ONKOLOGIE C A S POVINNÁ MLČENLIVOST ZDRAVOTNICKÝCH PRACOVNÍKŮ C A S

2 O B S A H Onkologická péče, ročník XII, číslo 2, 2008 EDITORIAL ODBORNÉ ČLÁNKY 1 Chirurgická léčba karcinomu prsu Radioterapie karcinomu prsu Adjuvantní hormonální léčba časného karcinomu prsu Biologická léčba karcinomu prsu Naše zkušenosti s biologickou léčbou karcinomu prsu Bisfosfonáty v léčbě kostních metastáz Kmenové buňky a onkologie ETIKA, PRÁVO 26 Povinná mlčenlivost zdravotnických pracovníků INFORMACE 28 Informace pro čtenáře Pozvánka na konferenci do Liberce PŘEČTĚTE SI 29 Kolektiv autorů: Paliativní medicína pro praxi KAZUISTIKA 21 Ošetřovatelská kazuistika pacientky s karcinomem prsu E D i t o r i a l Vážené čtenářky a čtenáři, druhé letošní číslo Onkologické péče se monotematicky zaměřuje na léčbu karcinomu prsu. Jeho prevenci a screeningu jsme věnovali pozornost již ve dřívějších číslech našeho časopisu. Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným nádorem žen. Ročně se v celém světě zjiš uje více než 580 tisíc nových případů této choroby, což představuje 20 % všech nádorů u žen zjištěných. Četnost se v mnoha zemích stále zvyšuje o 1 2 %. Také u nás je karcinom prsu nejčastější, během posledních 20 let se jeho počty zdvojnásobily. Přitom před 20. rokem věku je jeho výskyt vzácný. Incidence (četnost) karcinomu prsu se zvyšuje s věkem, zdvojuje se každých 10 let až do menopauzy, a poté je zvyšování počtu onemocnění každoročně dramatické. Nejprudší vzestup nastává po 50. roce věku. U nás je během posledních 28 let pozorován přesun incidence choroby do mladších věkových kategorií, což začíná být patrné již ve věkové skupině let. Zvyšuje se také mortalita (úmrtnost), její nárůst je však méně strmý než u incidence. To svědčí o časnějším záchytu této nemoci díky kvalitnímu screeningu i o rostoucí úspěšnosti různých léčebných modalit. Karcinom prsu je v současné době považován za systémové onemocnění, a je-li zachycen skutečně záhy, v časném stadiu, může být lokální léčba za určitých podmínek postačující a mít kurativní efekt. Chirurgická a radiační terapie jsou lokoregionálními způsoby léčby, ve světle současných znalostí k trvalému léčebnému efektu u pokročilejších stadií nepostačující. Naproti tomu systémová (chemická a hormonální) léčba tohoto onemocnění má naprosto nezastupitelné postavení v likvidaci celkového onemocnění. Nové možnosti a naděje dává léčba biologická. Podle různých prognostických faktorů lze odhadnout riziko rozvoje choroby ještě dříve než skutečně nastane, a tím se řídí léčebná strategie. Předkládané články se věnují jednak lokální léčbě rakoviny prsu, tedy výkonům zaměřeným na prs a okolní tkáně: jde tedy o chirurgické operace a radioterapii. Další práce se zabývají systémovou léčbou, která vychází ze skutečnosti, že se účinná léčebná látka přenáší krví a působí v celém organismu. Sem patří chemoterapie, hormonální a biologická léčba. Články tohoto čísla psali především lékaři, kteří se problémem rakoviny prsu zabývají z různých pohledů. Jistě Vás ale zaujmou i příspěvky napsané sestrami z onkologických pracoviš. Článek pojednávající o využití kmenových buněk v léčbě onkologicky nemocných ukazuje, že již v blízké budoucnosti se tento typ léčby může stát významným článkem nejen v léčení hematologických malignit, ale i řady jiných nemocí. Doufám že Vás toto číslo Onkologické péče zaujme a že si z něho odnesete řadu nových poznatků a poučení. Hilda Vorlíčková!

3 1 o D B O R N É Č L Á N K Y CHIRURGICKÁ LÉČBA KARCINOMU PRSU prim. MUDr. Jiřina Heroková, chirurgické odd., Centrum mamologické péče, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava-Vítkovice, chirurgické odd. NsP, Nový Jičín Chirurgická léčba nádorů prsu je základní součástí komplexní léčby karcinomu prsu. Současným trendem je provádění prs šetřících operací, které převažují nad dříve četnějšími ablačními výkony. Při stejné délce přežití pacientek zaručují podstatně lepší kvalitu života. Nádorové onemocnění prsu vyžaduje komplexní léčebný postup s využitím všech metod určených k diagnostice a stanovení stupně pokročilosti choroby. Na léčbě se podílí tým lékařů, který je složen z odborníků zaměřených na mamární problematiku: radiodiagnostik, chirurg, klinický onkolog, radioterapeut a histopatolog. Každá pacientka je vyšetřena s určením tzv. stagingu onemocnění (tj. stupně pokročilosti onemocnění) a její léčba je indikována na základě doporučení mamární komise podle přijatých standardů léčby. Chirurgická léčba nádorů prsu je základní součástí komplexní léčby karcinomu prsu a je léčbou lokální. Primární chirurgická léčba je indikována u karcinomů stadia I, IIA, IIB. U lokálně většího tumoru se provádí primárně neoadjuvantní chemoterapie s cílem zmenšit primární tumor event. regionální metastázy v axile a eradikovat i cirkulující izolované nádorové buňky v krevním oběhu. Operační léčba karcinomu prsu zahrnuje dvě oblasti prs jako takový a jeho spádové lymfatické řečiště v axile. VÝKONY NA PRSU PRO NÁDOROVÉ ONEMOCNĚNÍ Nádor by měl být resekován en bloc s bezpečnostním okrajem okolní tkáně ideálně 10 mm, kritická vzdálenost u invazivních nádorů je 2 mm, u duktálních ca in situ je nutná vzdálenost 10 mm vzhledem k intraduktální propagaci nádoru. Otázka resekčních okrajů je stále zkoumána a diskutována. Všeobecné pravidlo není stanoveno, musíme přihlížet k individuálním rizikovým faktorům, tj. histologickému typu nádoru, stavu receptorů, extenzivní intraduktální komponentě, angioinvazi, věku pacientky. Při hodnocení lemu zdravé tkáně také velmi záleží na zpracování a odečtení vzorku patologem. U prs záchovných operací se provádí vyšetření mikroskopických okrajů zmrzlým řezem v průběhu operace. Důležité je pečlivé označení orientace preparátu chirurgem. Peroperačně se do lůžka tumoru aplikují titanové klipy k usnadnění zaměření následné radioterapie aplikace boostu do lůžka tumoru. Tyto operace musí být vždy doplněny výkonem stejnostranným v axile biopsií sentinelové uzliny nebo disekcí axily. Standardně se po prs šetřících operacích provádí radioterapie prsu. Kontraindikace k prs šetřícím operacím dělíme na absolutní a relativní. Absolutní kontraindikace gravidita zánětlivý karcinom prsu předchozí ozáření prsu nebo hrudníku pozitivní resekční okraje po opakovaném chirurgickém zákroku žádná odpově na neoadjuvantní chemoterapii Do 90. let minulého století byly standardním řešením ablační výkony. Vzhledem k zavedení mamárního screeningu, k pokroku v diagnostice, novým chirurgickým technikám a moderní onkologické léčbě je současným trendem provádění prs šetřících operací, které je možné v přibližně 70 % případů (obr. 1). Konzervativní, prs šetřící výkony Podle rozsahu odebrané prsní tkáně provádíme parciální resekce od tumorektomie, lumpektomie, segmentární resekce. Větším zákrokem je kvadrantektomie, s rozsahem kvadrantu prsu s resekcí kůže nad tumorem a pektorální fascie na spodině. Obr. 1. Pacientka po prs záchovné operaci

4 2 Relativní kontraindikace multicentricita a multifokalita nádoru kolagenózy a revmatická onemocnění nepoměr velikosti tumoru a prsu rozsáhlé mikrokalcifikace maligního charakteru Velkými klinickými studiemi (Veronessi, Fischer) byla jednoznačně prokázána stejná délka přežití pacientek po prs záchovných operacích jako po radikálních operacích, ovšem při podstatně lepší kvalitě života. Ablativní operační výkony Radikální mastektomie sec. Halsted Modifikovaná radikální mastektomie sec. Madden. Dnes je tento typ operace standardně prováděným ablačním výkonem. Prostá mastektomie odstranění prsní žlázy včetně cirkumaleolárního komplexu bez operace v axile. Provádí se v případě duktálního karcinomu in situ, karcinomu u starších a rizikových žen. Subkutánní mastektomie odstranění celé prsní žlázy s ponecháním kožního krytu a cirkumaleolárního komplexu, může být provedeno v jedné době s vložením implantátu. Subkutánní mastektomie je indikována u duktálního karcinomu in situ a profylakticky u nosiček genu BRCA-1, BRCA-2. Sanační mastektomie je indikována u lokálně pokročilých rozsáhlých exulcerovaných tumorů, kde je zapotřebí vzniklý defekt rekonstruovat různými druhy plastiky jako jsou kožní a muskulokutánní laloky. VÝKONY V PODPAžÍ PRO NÁDOROVÉ ONEMOCNĚNÍ PRSU Sentinelová biopsie Sentinelová biopsie (SLNB) představuje velmi šetrnou operaci v podpaží u časných stadií karcinomu prsu (T1, T2, do 3 cm velikosti nádoru); odběr sentinelové uzliny můžeme indikovat při klinicky i ultrazvukem potvrzeném negativním nálezu v axile (sentinelová uzlina je první spádová uzlina v lymfatickém povodí nádoru). Praxe při technice odběru sentinelové uzliny vychází z teorie, že pokud je tato první spádová, nazývaná také strážná uzlina bez přítomnosti nádorových buněk, pak i zbývající uzliny nejsou nádorovými buňkami postiženy (obr. 2). K identifikaci sentinelové uzliny se používají tři metody: Označení této uzliny (může jít i o několik uzlin) aplikací radiofarmaka do bezprostřední blízkosti nádoru na oddělení nukleární medicíny v den operace nebo jeden den před operací. Používanou radioaktivní látkou je Tc 99 nanokoloid. Tato radioaktivní látka je vychytávána zmíněnou sentinelovou uzlinou a je na nukleární medicíně zobrazena lymfoscintigraficky tzv. mapping. Na operačním sále se v úvodu operace do okolí nádoru vpravuje speciální modré barvivo Patent Blue, a provádí se masáž prsu. Použití barviva zvyšuje úspěšnost identifikace sentinelové uzliny. Preparací v podpažní jamce vyhledáváme modře zbarvenou sentinelovou uzlinu. V detekci této uzliny si pomáháme peroperačně detektorem gama záření, který zachycuje vyšší intenzitu radioaktivity v sentinelové uzlině. Po odstranění sentinelových uzlin klesá radiace v axile na hladiny nižší než 10 % radiace sentinelové uzliny. Peroperačně uzlinu hodnotí patolog zmrzlým řezem a cytologickými nátěry. V případě zjištění maligního postižení uzliny je nutno doplnit kompletní disekci axily. Kombinací všech tří metod detekce sentinelové uzliny dosahujeme 95% senzitivity. Obr. 2. Výsledný stav po prs záchovné operaci a biopsii sentinelové uzliny Axilární disekce Axilární disekce (exenterace axily) je standardním chirurgickým operačním výkonem v axile. Představuje odnětí tukově lymfatické tkáně axily s uzlinami I. a II. etáže. Odběr uzlin III. etáže axily se běžně neprovádí, protože se prudce zvyšuje riziko následného lymfedému končetiny. Pacientky s masivním postižením lymfatických uzlin v axile jsou indikovány předoperačně k neoadjuvantní chemoterapii. Axilární disekce je operace stagingová, doprovázená četnými pooperačními komplikacemi, a proto se nyní rozvinula spíše metoda sentinelové biopsie. Tukově lymfatická tkáň axily obsahuje uzlin, jejichž počet je variabilní a snižuje se s věkem. Nižší bývá i u pacientek po neoadjuvantní chemoterapii. Při operaci je nutno odebrat a vyšetřit minimálně 10 uzlin. Preparace v axile musí být šetrná, s ponecháním nervus thoracicus longus a torakodorzálního nervově cévního svazku, vhodné je šetření interkostobrachiálních nervů. Komplikací tohoto výkonu je nebezpečí vzniku lymfedému končetiny a přilehlé části stěny hrudní, časté jsou rovněž bolesti a poruchy citlivosti na mediální straně paže. Starší pacientky jsou ohroženy pooperačním omezením hybnosti v ramenním kloubu. Literatura: Abrahámová J, Povýšil C, Horák J: Atlas nádorů prsu. Praha, Avicenum Becker HD, Hohenberger W, Junginger T, Schlag PM: Chirurgická onkologie. Praha 2005, Grada-Avicenum, 854 s. EORTC Breast Cancer Group: Manual for clinical research in breast cancer. Glasgow, Bell and Bain Ltd., 138 s.!

5 3 RADIOTERAPIE KARCINOMU PRSU doc. MUDr. Jaroslav Vaňásek, CSc., a kol., odd. radiační a klinické onkologie, Multiscan s. r. o., Pardubice Léčba zářením představuje jednu ze základních modalit v komplexní terapii karcinomu prsu. Všechny pacientky s karcinomem prsu mají být léčeny multidisciplinárním týmem, který zahrnuje především klinického a radiačního onkologa, chirurga, rentgenologa a případně jiné odborníky. Nemocné s tumory T1N0 nebo T2N0, které podstoupí prs šetřící chirurgický výkon, jsou léčeny pooperačním ozářením. U nemocných po radikální mastektomii s negativními prognostickými parametry pooperační ozáření zlepšuje přežití i lokální kontrolu onemocnění. Minimalizaci výskytu pozdních nežádoucích efektů radioterapie lze docílit správným určením cílových objemů a použitím moderních ozařovacích technik. ÚVOD Radioterapie je v léčbě karcinomu prsu využívána v řadě indikací, které jsou určeny v závislosti na rozsahu onemocnění a v návaznosti na ostatní léčebné modality. Nejvýznamnější roli hraje především typ chirurgického výkonu. Nejčastěji to je adjuvantní léčba časného nebo pokročilého tumoru, ale může jít i o paliativní terapii diseminovaného nebo inoperabilního karcinomu. V adjuvantní léčbě jsou obvykle dvě základní indikace. Jednou z nich je ozáření prsu po konzervativním, prs zachovávajícím chirurgickém výkonu u počínajícího karcinomu. Druhou indikací je ozáření hrudní stěny po chirurgickém výkonu u žen s lokálně pokročilým tumorem. Specifickým problémem je ozařování prsu po rekonstrukčních operačních výkonech. V určitých indikacích jsou ozařovány regionální lymfatické uzliny (1). RADIOTERAPIE PO KONZERVATIVNÍCH CHIRURGICKÝCH VÝKONECH U žen, u nichž byla provedena prs zachovávající operace, je nejčastějším místem vzniku recidivy operovaný prs. Toto riziko hrozí u více než 20 % žen, včetně těch, které měly negativní nález v axilárních uzlinách. Výsledkem adjuvantní léčby zářením je především redukce počtu lokoregionálních recidiv (2). Řada studií hodnotících vliv radioterapie prokázala u ozářených nemocných snížení lokálních recidiv, ale žádná z nich neprokázala významný pozitivní vliv na přežití. Skupina EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) však v roce 2005 publikovala práci, kde byly kombinovaně hodnoceny všechny relevantní studie (2). Ukázalo se, že mortalita na karcinom prsu po 15 letech byla snížena u ozářených z 35,9 na 30,5 % (absolutní rozdíl 5,4 %, P = 0,002). Bylo pozorováno i přibližně stejné snížení celkové mortality, bez ohledu na příčinu smrti nemocných (2). Přestože ozařování celého prsu po chirurgickém výkonu je běžným a standardním postupem, nejsou k dispozici studie, které by zkoumaly výsledky ozařování regionálních uzlin v této situaci. Je proto třeba vycházet ze zkušeností získaných při ozařování nemocných po mastektomii a znalosti výsledků axilárních disekcí. RADIOTERAPIE PO RADIKÁLNÍ MASTEKTOMII Adjuvantní radioterapie po mastektomii u vybraných rizikových nemocných byla obvykle zaměřena na stěnu hrudní a regionální lymfatické uzliny. Je prokázáno, že ozáření u takových pacientek snižuje riziko lokoregionální recidivy. To platí i u pacientek po adjuvantní chemoterapii (3). Za rizikové nemocné byly považovány ty, které mají více než čtyři postižené axilární uzliny, rozsáhlé extrakapsulární uzlinové postižení, velký primární tumor, těsné nebo pozitivní resekční okraje u primárního nádoru (4, 5, 6). Pacientky s postižením jedné až tří uzlin mají relativně malé riziko lokální recidivy a obvykle nebyly k adjuvantnímu ozáření indikovány. V roce 2005 však skupina EBCTCG publikovala upravené indikace k pooperační radioterapii, kde jsou k ozáření doporučeny všechny nemocné s pozitivními uzlinami bez ohledu na jejich počet (2, 7). U těchto pacientek snižuje radioterapie počet lokálních recidiv v pěti letech z 23 na 6 % (rozdíl 17 %). To se promítá do významného snížení úmrtnosti na karcinom prsu (54,7 % versus 60,1 %, p = 0,002, rozdíl 5,4 %). Pokud sledujeme odděleně nemocné s 1 3 uzlinami a čtyřmi a více uzlinami, pak v prvé skupině činí snížení lokálních recidiv v pěti letech 12 %, ve skupině druhé 14 %. U nemocných bez postižení uzlin vedlo ozáření ke snížení počtu lokoregionálních recidiv pouze o 4 %, takže úmrtnost na karcinom prsu se u těchto pacientek v důsledku ozáření významně nesnížila. Další analýza studií provedených skupinou NSABP ukázala, že u pacientek s tumory většími než 5 cm a negativními spádovými uzlinami je riziko lokální recidivy pouze 7,1 %, takže lokoregionální ozáření zde zřejmě nepřináší zásadní prospěch (8). TECHNIKY ADJUVANTNÍ RADIOTERAPIE Ozáření celého prsu Cílem je ozářit maximum žlázové prsní tkáně, což je nejlépe dosažitelné pomocí kombinace klinického vyšetření a CT obrazu. Do cílového objemu je třeba aplikovat dávku co nejhomogenněji. Pro ozáření jsou proto obvykle využívány kompenzační pomůcky, např.

6 4 klínové filtry. V současné době se stává běžným postupem plánování dávky ve třech rovinách (3D) s využitím tvarování polí pomocí vícelistového kolimátoru. U části nemocných však ani tento postup nevede k optimálnímu rozložení dávky záření. Existuje zde možnost využít techniku IMRT (radioterapie s modulovanou intenzitou svazku), která dovoluje lépe šetřit zdravé tkáně při zachování potřebné dávky v cílovém objemu. Požadované dávky záření jsou Gy při konvenční frakcionaci 1,8 2 Gy denně. U starších nemocných lze dobu ozáření zkrátit zvýšením jednotlivé frakce na 2,66 Gy a snížením celkové dávky na 42,5 Gy. Doplnění dávky na lůžko tumoru je doporučeno především u rizikových pacientek (věk do 50 let, pozitivní axilární uzliny, lymfovaskulární invaze nebo pozitivní okraje). Lze je provést pomocí brachyterapie, elektronových nebo fotonových svazků. Obvykle se používá dávkové rozmezí Gy při konvenční frakcionaci, do celkové dávky přibližně 60 Gy. U nemocných s menším rizikem lze aplikovat dávky nižší, u rizikovějších dávky vyšší. Ozáření stěny hrudní Cílovým objemem je hrudní stěna na postižené straně, jizva po mastektomii a v indikovaných případech i oblasti lymfatické drenáže. Ozáření hrudní stěny může být indikováno i u pacientek po rekonstrukčních operacích prsu. Je doporučována řada ozařovacích technik, využívajících fotonové, příp. elektronové svazky. Plánování rozložení dávky je vhodné provádět na základě CT vyšetření, což dovoluje určit lokalizaci a ozářený objem kritických orgánů, především plic a srdce. S ohledem na riziko postižení kůže vzniká potřeba použití bolusových materiálů zvyšujících dávku na povrchu těla. Ozáření regionálních lymfatických oblastí Cílové objemy je třeba stanovit na základě CT zobrazení. Doporučované dávky jsou 50 Gy ve frakcích po 1,8 2 Gy. Pokud je indikováno, lze dávku zvýšit zmenšenými poli (boost) do přibližně 60 Gy při konvenční frakcionaci. Parciální ozáření prsu Parciální ozáření prsu je vhodné provádět pouze v rámci prospektivních studií. Lze použít bu brachyterapii nebo zevní ozáření technikou 3D konformní radioterapie nebo IMRT. Pokud není dostupné zařazení pacientky do klinické studie, je parciální ozáření rezervováno pro nemocné s nízkým rizikem recidivy. Cílový objem zahrnuje lůžko tumoru s bezpečnostním lemem o šíři 1 cm. Při použití zevního ozáření je třeba přidat další okraje 1 1,5 cm k eliminaci poddávkování lůžka tumoru v důsledku dechových exkurzí. Dávka záření je 34 Gy v 10 frakcích (2krát denně) u brachyterapie, nebo 38,5 Gy v 10 frakcích 2krát denně u zevního ozáření. Intraoperační ozáření lůžka tumoru jednou frakcí pomocí elektronových svazků, příp. X paprsků o nízké energii, se provádí pouze výjimečně na vybraných pracovištích. RADIOTERAPIE LOKÁLNĚ POKROČILÉHO A INOPERABILNÍHO KARCINOMU PRSU I u lokálně pokročilého karcinomu prsu se snažíme o dosažení kontroly onemocnění při maximálně možném zachování dobré kvality života. Léčba je zde vždy komplexní, využívající řady léčebných modalit. Postup je obvykle individuální v závislosti na léčebné odpovědi. Lze jej stručně shrnout do následujících bodů: Tetováž palpovatelných okrajů nebo zavedení markerů k lokalizaci tumoru Neoadjuvantní chemoterapie Zhodnocení klinické odpovědi tumoru při kompletní či parciální odpovědi prs šetřící chirurgický výkon (pokud není kontraindikace), při negativních okrajích radioterapie prsu a regionálních mízních uzlin při pozitivních okrajích mastektomie, následně zvážení radioterapie při progresi nebo minimální odpovědi 2. linie chemoterapie, při odpovědi na chemoterapii mastektomie, následně radioterapie prsu a regionálních mízních uzlin pacientky bez odpovědi na 2. linii chemoterapie jsou indikovány k radioterapii a následně ke zvážení chirurgického výkonu Kritéria pro indikaci prs šetřících chirurgických výkonů po indukční chemoterapii u lokálně pokročilého karcinomu prsu Nevhodné T4 tumor bez odpovědi na chemoterapii předpoklad špatného kosmetického efektu (včetně malého prsu) multicentrický nádor extenzivní mikrokalcifikace, extenzivní intraduktální komponenta perzistující po chemoterapii pozitivní okraje po šetřícím výkonu systémový lupus erytematodes, sklerodermie nebo aktivní dermatomyositis Vhodné T3 tumor výrazná regrese tumoru po chemoterapii malé ložisko, které může být chirurgicky odstraněno s dobrým kosmetickým efektem minimální nebo žádný mikroskopický reziduální tumor s negativními okraji unicentrický tumor bez extenzivní intraduktální komponenty Zařazení aktinoterapie do komplexní léčby inflamatorního karcinomu prsu podání neoadjuvantní chemoterapie zhodnocení klinické odpovědi tumoru

7 5 při kompletní či parciální odpovědi s možností resekce tumoru následuje mastektomie; následně lze aplikovat chemoterapii jiným režimem a/nebo hormonální léčbu (při pozitivních hormonálních receptorech) a po ukončení chemoterapie je indikována radioterapie hrudní stěny a lymfatických uzlin při malé či žádné odpovědi a nemožnosti resekce tumoru je vhodná 2. linie chemoterapie; pokud je poté nález resekabilní, provádí se mastektomie, následně pak radioterapie na oblast prsu a mízních uzlin v případě, kdy 2. linie chemoterapie docílila jen malou regresi a nález je nadále neresekabilní, je vhodná definitivní radioterapie DEFINITIVNÍ RADIOTERAPIE Není-li možné provést radikální operační výkon, lze se pokusit o dosažení lokální kontroly pomocí radikálního ozáření. Operační výkon se po ozáření již nepředpokládá. Použitá dávka při definitivní radioterapii na celý prs je 50,4 Gy/1,8 Gy. Následuje boost Gy na oblast původního tumoru. Na oblast lymfatických uzlin se aplikuje dávka 50,4 Gy/1,8 Gy, příp. boost na reziduální postižení do celkové dávky Gy/1,8 Gy. Pokud je riziko postižení v oblasti vnitřních mamárních uzlin, pak zde aplikujeme dávku 50 Gy/2 Gy. KOMPLIKACE RADIOTERAPIE Akutní postradiační reakce jsou velmi časté, nepředstavují však významný problém a obvykle se během krátké doby zhojí. Pozdní následky radioterapie, které jsou poměrně vzácné, mohou představovat závažný klinický problém a v některých případech jsou i život ohrožující. Jedná se o radiační pneumonitis, postižení srdce, edém paže, postižení brachiálního plexu a riziko sekundárních malignit. Postradiační pneumonitis Retrospektivní analýza 1624 nemocných léčených konzervativním chirurgickým výkonem a adjuvatním ozářením, uvádí incidenci symptomatické radiační pneumonitidy na 1 % (9). Při použití nadklíčkového pole její incidence stoupá na 3 % a při současné chemoterapii na 8,8 %. Pokud je však chemoterapie podávána sekvenčně, vyskytla se tato komplikace jen u 1,3 % nemocných (9). Postižení srdce U žen léčených zářením v oblasti levého hemitoraxu před rokem 1980 byl pozorován vyšší počet úmrtí z kardiální příčiny ve srovnání s neozařovanými nebo s těmi, které měly ozářenou pravou polovinu hrudníku (10, 3). Moderní ozařovací techniky zavedené především v devadesátých letech snížily dávku v oblasti myokardu, což vedlo ke snížení úmrtí v důsledku postižení srdce (11, 12, 13). Lymfedém V tomto případě sice nejde o život ohrožující komplikaci léčby, významně však ovlivňuje kvalitu života nemocných. Samostatný chirurgický výkon nebo ozáření jsou spojeny s malým rizikem lymfedému. Při samotné disekci vzniká lymfedém ve 2 10 % případů, po pooperačním ozáření ve % (14). V současné době zaváděná disekce sentinelových uzlin patrně významným způsobem sníží pravděpodobnost vzniku této komplikace. Postižení brachiálního plexu Riziko vzniku této komplikace je při správné ozařovací technice velmi nízké. Incidence významně závisí na dávce a velikosti jednotlivé frakce záření. Při analýze dávkové závislosti bylo zjištěno, že po ozáření dávkou 54 Gy ve 30 frakcích byla incidence 1 %, avšak po dávce 45 Gy v 15 frakcích stoupla na 5,9 % (15). Sekundární malignity Pravděpodobnost vzniku sekundárních malignit po pooperačním ozáření je velmi nízká. Sarkomy v ozářených polích vznikají v deseti letech u 0,2 % pacientek (16). Jedna studie zjistila u ozářených žen mladších 45 let zvýšení rizika vzniku karcinomu v kontralaterálním prsu (17). Zatížení druhého prsu zářením lze v současnosti technicky uspokojivě řešit. U kuřaček mírně stoupá riziko vzniku karcinomu plic na postižené straně, u nekuřaček se tento jev nezjistil (18). Závěrem lze shrnout, že možnosti léčby pozdních komplikací radioterapie jsou většinou značně omezené. Nejvýznamnější je proto jejich prevence. Minimalizaci jejich výskytu lze docílit správným stanovením a pečlivým zakreslením cílových objemů a především použitím moderních ozařovacích technik. Použitá literatura: 1) Fischer B, Anderson S, Bryant J, et al.: Twenty-year follow-up of a randomised trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347: (2002) 2) Clarke M, Collins R, Darby S, et al.: Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 366 (9503): , ) Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 355 (9217): , ) Ragaz J, Jackson SM, Le N, et al.: Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 337 (14): , ) Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al.: Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 337 (14): , ) Fowble B, Gray R, Gilchrist K, et al.: Identification of a subgroup of patients with breast cancer and histologically positive axillary nodes receiving adjuvant chemotherapy who may benefit from postoperative radiotherapy. J Clin Oncol 6 (7): , ) Munshi A: Dose and fractionation regimens for breast cancer. Lancet Oncol 2006; 7: 617 8) Taghian AG, Jeong JH, Mamounas EP, et al.: Low locoregional recurrence rate among node-negative breast cancer patients with tumors 5 cm or larger treated by mastectomy, with or without adjuvant systemic therapy and without radiotherapy: results from five national surgical adjuvant breast and bowel project randomized clinical trials. J Clin Oncol 24

8 6 (24): , ) Lingos TI, Recht A, Vicini F, et al.: Radiation pneumonitis in breast cancer patients treated with conservative surgery and radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): , ) Paszat LF, Mackillop WJ, Groome PA, et al.: Mortality from myocardial infarction after adjuvant radiotherapy for breast cancer in the surveillance, epidemiology, and end-results cancer registries. J Clin Oncol 16 (8): , ) Hojris I, Overgaard M, Christensen JJ, et al.: Morbidity and mortality of ischaemic heart disease in high-risk breast-cancer patients after adjuvant postmastectomy systemic treatment with or without radiotherapy: analysis of DBCG 82b and 82c randomised trials. Radiotherapy Committee of the Danish Breast Cancer Cooperative Group. Lancet 354 (9188): , ) Nixon AJ, Manola J, Gelman R, et al.: No long-term increase in cardiac-related mortality after breast-conserving surgery and radiation therapy using modern techniques. J Clin Oncol 16 (4): , ) Giordano SH, Kuo YF, Freeman JL, et al.: Risk of cardiac death after adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst 97 (6): , ) Swedborg I, Wallgren A: The effect of pre- and postmastectomy radiotherapy on the degree of edema, shoulder-joint mobility, and gripping force. Cancer 47 (5): , ) Powell S, Cooke J, Parsons C: Radiation-induced brachial plexus injury: follow-up of two different fractionation schedules. Radiother Oncol 18 (3): , ) Taghian A, de Vathaire F, Terrier P, et al.: Long-term risk of sarcoma following radiation treatment for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): , ) Storm HH, Andersson M, Boice JD Jr, et al.: Adjuvant radiotherapy and risk of contralateral breast cancer. J Natl Cancer Inst 84 (16): , ) Inskip PD, Stovall M, Flannery JT: Lung cancer risk and radiation dose among women treated for breast cancer. J Natl Cancer Inst 86 (13): , 1994! ADJUVANTNÍ HORMONÁLNÍ LÉČBA ČASNÉHO KARCINOMU PRSU prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc., onkologické odd. Fakultní Thomayerovy nemocnice, Praha Autorka podává zevrubný přehled vývoje a současného stavu adjuvantní hormonální léčby časného karcinomu prsu. Vysvětleny rozdíly v hormonální léčbě premenopauzálních a postmenopauzálních žen. Probrány veškeré léčebné modality endokrinní léčby a vysvětleny mechanismy jejich účinku. Popsány nejnovější trendy v endokrinní léčbě včetně indikace jednotlivých postupů v souladu s mezinárodními doporučeními. ÚVOD První pozorování hormonální závislosti karcinomu prsu pochází z 19. století. V roce 1836 sir Ashley Cooper pozoroval změny růstu pokročilého karcinomu prsu během menstruačního cyklu. V roce 1896 George Beatson publikoval práci, ve které popsal zmenšení primárního karcinomu prsu premenopauzální ženy po provedené ovarektomii. Tento počin byl vlastně prvním použitím systémové protinádorové léčby. V roce 1922 byla poprvé použita radiační kastrace. Chirurgická nebo radiační kastrace doznaly velmi širokého použití a po dlouhá léta byly standardní součástí léčby pokročilého karcinomu prsu premenopauzálních žen. Dalším pokrokem v hormonální léčbě bylo použití stilbestrolu v roce 1930 Haddowem, a provedení adrenalektomie (odstranění nadledvin) v roce 1940 Hugginsem. Androgeny se používaly v léčbě karcinomu prsu zhruba od roku 1950, hypofyzektomii začal provádět Forrest v 60. letech minulého století. Ve 40. a 50. letech dvacátého století vzbudily pozornost dvě klinické studie týkající se ovariální ablace u časného karcinomu prsu. Obě studie, Pattersonova manchesterská studie a norská studie Nissen-Meyerova, prokázaly významné prodloužení beznádorového intervalu. Deprivace účinku estrogenů na tkáň karcinomu prsu byla přijata jako jeden ze základních mechanismů hormonálního ovlivnění nádorového růstu. Ke skutečnému pochopení mechanismu účinku endokrinní terapie dochází teprve v roce 1962 a posléze 1971, kdy Elwood Jensen identifikoval estrogenní receptor (ER) cílovou strukturu na molekulární úrovni. Objevil tím prediktivní marker odpovědi na hormonální léčbu. Přítomnost ER předpovídá možnost odpovědi nádoru na endokrinní léčbu. V letech byly syntetizovány antiestrogeny a zejména tamoxifen, který se začal široce používat, a to i v adjuvanci časného karcinomu prsu postmenopauzálních žen. Pozdější analýza mnoha dříve provedených studií reprezentovaná Petem potvrdila klíčovou roli adjuvantního podání tamoxifenu v prodlouženém přežití žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu. Tamoxifen se stal na dlouhá léta lékem volby v léčbě časného karcinomu postmenopauzálních žen s pozitivním ER. Zjiš ování estrogenních (ER) a progesteronových (PgR) tkání karcinomu prsu je dnes samozřejmostí. MOžNOSTI SNÍžENÍ PRODUKCE ESTROGENŮ Snížení produkce estrogenů nebo blokády signálu zprostředkovaného estrogeny lze dosáhnout několika různými způsoby (obr. 1). Ablativní způsob představuje odstranění orgánu produkujícího estrogeny nebo odstranění orgánu ovlivňujícího jejich produkci. Stejný efekt má vyřazení příslušného orgánu z funkce jiným způsobem. Patří sem: chirurgická ovarektomie radiační ovarektomie medikamentózní vyřazení funkce vaječníků, nekrvavá ovarektomie (analoga LHRH gonadoliberinu, např. Zoladex) Zatímco chirurgická a radiační kastrace jsou ireverzibilní, medikamentózní zásah je vratný a po vysazení léku je funkce obnovena. Tyto

9 7 výkony se provádějí u premenopauzálních žen (viz dále). Další hormonální chirurgické výkony adrenalektomie a hypofyzektomie se dnes již neprovádějí. Kompetitivní inhibice znamená nemožnost přenosu signálu na vazební místo (estrogenní receptor) bu obsazením vazebního místa, nebo jeho degradací (zničením). Látky, které jsou schopné vazbou na estrogenní receptor znemožnit jeho funkci, se nazývají selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM). Patří sem především tamoxifen. Čisté steroidní antiestrogeny (fulvestrant Faslodex) nejen antagonizují ER, Obr. 1. Místa zásahu hormonální lečby ale také způsobují jeho degradaci (SERD, selektivní degradátory estrogenních receptorů). Inhibice syntézy estrogenů se provádí blokádou enzymů, které jsou rozhodující pro syntézu estrogenů v nadledvinkách a tukové tkáni u žen po menopauze. Jsou to inhibitory aromatáz. Tyto snižují koncentraci estrogenů u postklimakterických žen i ve vlastní nádorové tkáni. Dnes jsou k dispozici inhibitory aromatáz III. generace (letrozol Femara, anastrozol Arimidex, exemestan Aromazin). Nepoužívají se v premenopauze (obr. 2). Aditivní blokáda znamená vyřazení vazby na hormonální receptor vyššími dávkami gestagenů (megestrolacetát, medroxyprogesteronacetát). Používají se až po selhání předchozí hormonální léčby a v adjuvanci nemají uplatnění. Léčba vyššími dávkami estrogenů či androgenů před léty užívaná u pokročilého karcinomu prsu se dnes považuje za obsolentní. SPECIFIKA ADJUVANTNÍ HORMONÁLNÍ LÉČBY Přítomnost ER v nádorové tkáni predikuje (předpovídá) odpově na endokrinní léčbu. To znamená, že hormonální léčba se neindikuje v případě nepřítomnosti ER. U pacientek ER negativních se dává přednost cytotoxické chemické léčbě. Klinické studie u pokročilého onemocnění ukázaly, že největší efekt na inhibici růstu mají prostředky endokrinní léčby především u karcinomu prsu s pozitivními ER. Tento poznatek se prokázal jak in vitro, tak in vivo. Prokázalo se však, že 5 10 % žen, jejichž nádor neměl prokázané receptory(er ), přesto odpovídá na hormonální léčbu. Ačkoliv stav ER je nejlepším prediktorem odpovědi na hormonální léčbu, mohou vysoké hodnoty progesteronového receptoru (PgR+) při negativitě ER skýtat jistou šanci pro endokrinní odpově. Nicméně negativita PgR samotného není dostatečně informativní. Přibližně 30 % nádorů s ER pozitivitou a PgR negativitou odpovídá na hormonální terapii. ER negativita je spolehlivým prediktorem pro hormonální neodpovídavost. Přesto však vztah mezi ER pozitivitou není úplně stoprocentní. Udává se, že endokrinní odpově může u nádorů ER pozitivních selhat až ve 25 %. Vedlejší účinky adjuvantní hormonální léčby jsou ve srovnání s vedlejšími účinky adjuvantní chemoterapie relativně malé a velmi dobře snášené, což jde ruku v ruce s velmi dobrou kvalitou života. U premenopauzálních žen léčených adjuvantně analogy LHRH může být po jejich vysazení zachována fertilita. Adjuvantní endokrinní terapie se u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory jednoznačně preferuje před eventuální chemoterapií. U premenopauzálních žen s časným karcinomem s pozitivními ER je hormonální léčba ekvivalentní léčbě chemické. Hormonální léčba snižuje incidenci karcinomu v kontralaterálním (druhostranném) prsu. Hormonální léčba podávaná po chirurgické léčbě DCIS (ductal carcinoma in situ, neinvazivní počínající karcinom) snižuje frekvenci lokálních recidiv. U starých žen (ER+), kde není možné provést odstranění primárního nádoru, endokrinní terapie může vést k uspokojivé dlouhodobé lokální regresi nádoru. ADJUVANTNÍ HORMONÁLNÍ LÉČBA V POSTMENOPAUZE Tamoxifen v adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu postmenopauzálních žen Celosvětově onemocní každoročně karcinomem prsu na milion žen. Přibližně % těchto nádorů vykazuje pozitivitu pro hormonální receptory (HR), tj. ER a/nebo PgR. Tyto ženy se tudíž považují za odpovídavé na endokrinní léčbu. Systémová endokrinní terapie je hlavní léčebnou adjuvantní strategií žen s časným karcinomem prsu následující ihned po lokální léčbě, a to u žen v postmenopauze s pozitivitou HR. Jelikož incidence rakoviny mléčné žlázy stoupá s věkem, většina nových případů této choroby se diagnostikuje v postmenopauze. U nádorů žen postklimakterického věku je výskyt ER pozitivity podstatně vyšší než u žen před klimakteriem. Standardní adjuvantní endokrinní terapií uvedených žen je tamoxifen podávaný v dávce 20 mg denně po dobu pěti let. Tamoxifen byl donedávna celosvětově nejvíce předepisovaným protirakovinným lékem. Výhody a nevýhody tamoxifenu Antiestrogenní aktivita tamoxifenu probíhá soutěžením s estrogenem na vazebném místě ER. Tamoxifen má v působení na tkáně dvojí tvář.

10 8 V některých tkáních včetně karcinomu mléčné žlázy má tamoxifen efekt estrogenového antagonisty (tj. působí opačně). V jiných tkáních má tamoxifen efekt agonisty (tj. působí podobně), který ale může být prospěšný: v krvi redukuje hladinu cholesterolu, v kostech nabízí ochranu proti osteoporóze. Tamoxifen má také estrogenní účinek na dělohu, což vede ke zvýšenému riziku vývoje karcinomu endometria u žen, které jsou tamoxifenem dlouhodobě léčeny. Nádory mohou také vyvinout rezistenci na tamoxifen mechanismem, který není dosud zcela objasněn. Tento fakt otvírá prostor pro pokračování v hormonální terapii i po vývoji rezistence na tamoxifen jiným hormonálním přípravkem, resp. hledání jiného rovnocenného přípravku, bez vývoje rezistence. Inhibitory aromatáz Androstendion Estron Estron sulfát Aromatáza Obr. 2. Mechanismus suprese aromatázy, enzymu, který katalyzuje konverzi androstendionu na estron a testosteron na estradiol Použití tamoxifenu v adjuvantní léčbě má řadu předností. Jsou to: výrazné snížení rizika recidivy a mortality snížení kostní demineralizace snížení rizika postižení druhostranného prsu Na druhé straně tamoxifen není perfektní přípravek, nelze přehlédnout závažné vedlejší nežádoucí projevy. Dlouhodobá léčba tamoxifenem znamená zvýšené riziko trombembolických příhod a zvýšené riziko vzniku karcinomu endometria. Údaje z velkých studií jasně prokázaly, že riziko recidiv u nepokročilého karcinomu postmenopauzálních žen přetrvává i po pěti letech adjuvantní léčby tamoxifenem a že užívání antiestrogenní léčby u žen s pozitivitou ER toto riziko velmi významně snižuje. Pro častý výskyt rezistence na tamoxifen, pro snížení účinnosti této léčby po pěti letech užívání a pro nežádoucí vedlejší účinky tamoxifenu se hledala jiná alternativní hormonální léčba. Vše svědčí pro to, že se nalezla velmi efektivní terapie na bázi inhibitorů aromatázy. Inhibitory aromatázy a jejich použití v adjuvanci Testosteron Estradiol Inhibitory aromatáz Charakteristika inhibitorů aromatázy V období menopauzy ustává vaječníková produkce estrogenů, dochází k poklesu jejich koncentrace, a hlavním zdrojem estrogenů je chemický proces zvaný aromatizace. Tento proces je zprostředkován enzymem aromatázou. Působení inhibitorů aromatázy (IA) se děje cestou znemožněné přeměny androgenů na estrogeny. U postmenopauzálních žen jsou zdrojem estrogenů androgeny produkované v nadledvinkách a posléze přeměněné na estrogeny v periferních tkáních, zvláště tuku. IA působí selektivní vyřazení aromatázy, a tím následně snížení produkce estrogenů. V současné době používaná třetí generace inhibitorů aromatázy, letrozol, anastrozol a exemestan, se poprvé použila u metastatického karcinomu prsu. Pět velkých klinických multicentrických randomizovaných kontrolovaných studií prokázalo přednost IA před standardní léčbou megestrolacetátem u velmi pokročilého onemocnění. Všechny tři IA se staly uznávanou léčbou druhé řady u postmenopauzálních žen s pokročilou chorobou tam, kde selhal tamoxifen. Posléze se prokázala jejich vyšší účinnost i v první řadě oproti tamoxifenu u pokročilého karcinomu prsu. Po těchto zkušenostech se IA začaly používat i u žen před klimakteriem. Jaká je optimální adjuvantní hormonální léčba postmenopauzálních žen? Výhody inhibitorů aromatázy jasně vyplynuly z velké řady klinických studií. Tamoxifen jako smíšený estrogenový agonista i antagonista blokuje estrogeny natolik, že snižuje riziko rekurencí karcinomu prsu, ale naproti tomu zvyšuje riziko karcinomu endometria. Vedlejší účinky mohou někdy převýšit jeho výhody. Ostatně bylo potvrzeno, že užívání tamoxifenu jako prvotní adjuvantní léčba nemá přesáhnout 5 let. Naproti tomu inhibitory aromatázy zabraňují aromatizaci, a tím blokují přeměnu androstendionu a testosteronu na estrogeny. Tím velmi účinně snižují hodnoty cirkulujících estrogenů, a to účinněji než tamoxifen. Je podstatně sníženo riziko karcinomu endometria a ostatních gynekologických symptomů obvyklých při užívání tamoxifenu. Estrogenní deprivace je vlastně cenou za vyšší účinnost IA. Ztráta estrogenů však vede k vyšší četnosti osteoporózy a fraktur. Ukončené studie s IA použitými v adjuvanci časného karcinomu prsu u postmenopauzálních žen dávají velmi solidní informace, které mohou klinikovi pomoci při rozhodování o hormonální léčbě u uvedených žen s pozitivními HR. Inhibitory aromatázy jsou indikovány: iniciálně (prvotně) u žen s nově diagnostikovaným nepokročilým ca u žen, které již adjuvantně užívají tamoxifen po 2 3 roky (tzv. přesmyčka) u žen, které ukončují standardní pětiletou léčbu tamoxifenem (prodloužená adjuvance) Je pravděpodobné, že existují ženy, které budou mít největší profit z užívání tamoxifenu. Identifikace těchto žen pomocí molekulárněgenetických metod je hudbou nedaleké budoucnosti. ADJUVANTNÍ ENDOKRINNÍ LÉČBA ČASNÉHO CA PRSU PREMENOPAUZÁLNÍCH žen Přibližně jedna třetina žen s nově diagnostikovaným karcinomem prsu je ve věku pod 50 let, většina z nich v premenopauze. Výsledky hormonální léčby časného karcinomu prsu u postmenopauzálních žen jsou velmi ilustrativní a vedou k odklonu od standardní léčby tamoxifenem, a přiklánějí se k užití efektivnějších inhibitorů aromatáz, a již prvotně, či v přesmyčce nebo v prodloužené adjuvanci. V premenopauze existuje

11 9 v hormonální léčbě řada dilemat. Inhibitory aromatáz jsou zatím považovány v samostatném podání v premenopauze za neúčinné vzhledem k přítomnosti premenopauzálních hodnot estrogenů. Premenopauzální ženy s hormonálně odpovídavým karcinomem prsu se většinou léčí supresí ovariální funkce v kombinaci s tamoxifenem nebo bez něho. Zůstává zde několik otevřených otázek, které je třeba zodpovědět. Jsou to: délka trvání a typ ovariální suprese možnosti kombinace ovariální suprese s jinou modalitou hormonální léčby vliv chemoterapie a možnosti kombinací s endokrinní léčbou Blokáda ovariální funkce Blokáda ovariální funkce (ovariální ablace, ovariální suprese, ovariální kastrace) se provádí trojím způsobem chirurgicky, radiačně nebo medikamentózně (farmakologicky). Může se provádět iniciálně nebo následovat po samotné chemoterapii. Chirurgická ooforektomie Metoda chirurgické ooforektomie (ovarektomie) byla první formou ovariální ablace. Způsobuje okamžitou a trvalou ztrátu ovariální steroidní produkce. Současné možnosti laparoskopicky prováděné ovarektomie podstatně snížily operační morbiditu i mortalitu. Ooforektomie snižuje rovněž riziko ovariálního karcinomu u geneticky predisponovaných žen. Radiační ovariální ablace Radiačně navozená ovariální ablace používá různé radioterapeutické režimy od 4,5 Gy v jedné frakci až po Gy v 5 6 frakcích. Radiační ablace je jednoduchá, bezpečná ambulantní metoda, ale může být v řadě případů inkompletní či její efekt může být časově oddálen. Proto se doporučuje biochemické sledování ovariálních funkcí pomocí zjiš ování plazmatických hodnot příslušných hormonů. Analoga gonadoliberinu Dočasná suprese ovariálních funkcí se dosahuje aplikací analog gonadoliberinu. Gonadoliberin je hypotalamický hormon, který uvolňuje z hypofýzy luteinizační hormon (LH) a folikulostimulační hormon (FSH). Podáváním jeho analog (LHRH, GnRH) se dosáhne zástavy sekrece gonadotropinů a vyvolá se tak centrální hypogonadismus (farmakologická, medikamentózní kastrace). V současnosti se v adjuvanci premenopauzálních žen podání analog gonadoliberinů dává přednost před chirurgickou či radiační kastrací, a to zejména pro jednoduchost aplikace, bezpečnost a reverzibilitu účinku. Nejčastěji používaná analoga gonadoliberinů jsou goserelin (Zoladex), buserelin (Suprefact), leuprolin (Carcinil), triptorelin (Decapeptyl). V poslední době se začínají zavádět antagonisté receptorů pro gonadoliberiny. Působí okamžitou blokádu výdeje pohlavních hormonů a snížení jejich plazmatické koncentrace na kastrační úroveň během 6 12 hod. Patří sem cetrolrelix (Cetrotide) a abarelix. LHRH agonisté jsou v použití již 25 let. Jsou bezpečné, jejich působení je reverzibilní. Jejich vliv na blokádu ovariálních funkcí není trvalý. Vedlejší účinky se projevují jako menopauzální estrogenní deprivační syndrom. Odpově na léčbu těmito analogy je podobná odpovědi nastupující po chirurgické či radiační kastraci. U nás je v této indikaci zatím schválen pouze goserelin (Zoladex). Souvislou, dlouhodobou aplikací analog gonadoliberinu se úplně vyřadí gonadální funkce. Po počátečních dávkách však může dojít ke krátkodobé dočasné nadprodukci pohlavních hormonů (flare). Určitou nevýhodou je relativně dlouhý nástup účinku. Chemoterapie Cytotoxická chemoterapie představuje čtvrtou formu ovariální ablace vzhledem ke schopnosti zapříčinit dočasnou nebo trvalou ovariální blokádu u premenopauzálních žen. Chemoterapie byla a je hlavní léčebnou modalitou premenopauzálních žen s postiženými regionálními uzlinami. První studie adjuvantní chemoterapie premenopauzálních nemocných zaznamenaly významný benefit zejména u velmi mladých pacientek. Nakolik je tento léčebný efekt způsoben endokrinním působením chemoterapie, je dosud předmětem výzkumu. Má se za to, že příznivé výsledky jsou dány podvojným mechanismem působení. Chemoterapie kromě účinku na vlastní nádorovou tkáň působí zároveň toxicky na vaječníky. Chemoterapie s obsahem alkylačních látek (např. cyklofosfamid) může způsobit ovariální fibrózu a ztrátu ovariální funkce. Amenorea a předčasná menopauza jsou známými vedlejšími účinky adjuvantní chemoterapie premenopauzálních žen. Riziko vzniku amenorey navozené chemoterapií je přímo závislé na věku pacientky, na typu, dávce a trvání chemoterapie. Méně než 50 % žen mladších čtyřiceti let se po podstoupené adjuvantní standardní chemoterapii stane postmenopauzálními. Naproti tomu po čtyřicítce se do postmenopauzy zapříčiněné chemoterapií dostane většina z nich. Klinické studie týkající se ovariální ablace Studie týkající se adjuvantní ovariální ablace, které probíhaly během posledních 50 let, se soustředily na hlavní otázky. Jako první se studovala užitečnost ovariální ablace oproti žádné pooperační léčbě. Rozvoj použití adjuvantní chemoterapie a poznání, že část efektu by mohla být způsobena přímým efektem cytostatik na vaječníky, vedla k uspořádání studií, které srovnávaly adjuvantní chemoterapii oproti ovariální ablaci společně s tamoxifenem nebo bez něho. Několik nedávných studií se zabývalo otázkou významu ovariální ablace provedené po aplikované iniciální adjuvantní chemoterapii. V řadě studií byl použit goserelin jako prostředek medikamentózní ablace. Současný postoj k hormonální adjuvanci v premenopauze Tyto studie prokázaly, že premenopauzální ženy s endokrinně odpovídavým nádorem, s nízkým rizikem rekurence, by se neměly léčit chemoterapií, ale měly by dostat adekvátní endokrinní léčbu.

12 10 Ze všech provedených studií vyplývá, že u premenopauzálních pacientek s ER pozitivitou je suprese ovariální funkce, a již medikamentózní nebo jiná, s tamoxifenem nebo bez něho, přinejmenším stejně efektivní jako chemoterapie. U premenopauzálních žen je klíčovou otázkou pro ženy samotné zda navozené klimakterium je dočasné nebo trvalé, a u řady z nich hraje negativní roli v rozhodování vědomí možné budoucí infertility. V české populaci se věk primipar (prvorodiček) zvýšil cca o 8 let oproti době před lety. V současné době, při uvedené změně reprodukčních návyků našich žen (věk primipar má tendenci se dále zvyšovat), se budeme setkávat u žen s karcinomem prsu v premenopauze se dvěma situacemi: 1) s karcinomem prsu u nulipar (žen, které dosud nerodily), které by si přály v budoucnu zachovat fertilitu, 2) s karcinomem prsu vzniklým v graviditě. Premenopauzální pacientky s časným karcinomem prsu, zejména ty s pozitivními ER, reprezentují významnou část nemocné populace, kde léčba šitá na míru bude čím dál důležitější. Je nepochybné, že endokrinní léčba hraje u těchto nemocných nezaměnitelnou roli. Informace načerpané z řady proběhlých multicentrických mezinárodních randomizovaných studií vedly k vyslovení mezinárodních doporučení, která se dodržují i u nás. Použití tamoxifenu v premenopauze Tamoxifen v adjuvantním podání u premenopauzálních žen byl zkoušen v řadě studií, ve kterých se prokázala jeho účinnost, ale jeho samostatné použití (bez blokády ovariální funkce) se v současné době nedoporučuje. Ovariální medikamentózní ablace má trvat podle současných doporučení (a již s tamoxifenem nebo bez něho) 2 roky. Literatura: Arun B, Booser D, Buzdar AU, et al.: The role of aromatase inhibitors in the treatment of breast carcinoma. Cancer, 2004, 22, 15 o Burstein HJ, Puglia RS: Choosing the best adjuvant endocrine treatment strategy for patients with postmenopausal breast cancer: A decision analysis. ASCO 2005 Educational Book, Coombes RC, Hall E, Snowdon CF, et al.: The Intergroup Exemestan Study: a randomized trial in postmenopausal patients with early breast cancer who remain disease-free two or three years of tamoxifen-updated survival analysis. Breast Cancer Res Treat, 2004, 88 (Suppl 1), s. 7, Abst. 3. European Guidelines for adjuvant treatment for early breast cancer. Saint Gallen conference 2007 Goldhirsch A, Gelber RD: Breast cancer young women, in Harris JR, Lippman ME, Morrow M, et al. (eds): Diseases of the Breast (3 ed). Baltimore MD, Lippincott Williams & Wilkins. 2004, o Goldhirsch A, Gelber RD, Yothers G, et al.: Adjuvant therapy for very young women with breast cancer: Need for tailored treatments. J Natl Cancer Inst Monogr, 2001, 30: Jakesz R, Samonigg H, Greil R, et al.: Extended adjuvant treatment with anastrozole: results from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a (ABCSG-6a). ASCO Proceedings, 2005, Abst. 25 Punglia RS, Kuntz KM, Winer EP, et al.: Optimizing adjuvant endocrine therapy in Postmenopausal women with early-stage breast cancer. A decision analysis. J Clin Oncol, 2005, 23: 22, 964 Smith I: Adjuvant treatment for early breast cancer. Annals of oncology, 2005, 16 (Suppl 2) ! BIOLOGICKÁ LÉČBA KARCINOMU PRSU MUDr. Tomáš Büchler PhD, onkologické odd. Fakultní Thomayerovy nemocnice s poliklinikou, Praha Biologické léky jsou novou skupinou protinádorových léků. Ve srovnání s klasickými cytostatiky mají jiný profil toxicity a mechanismus účinku, a proto se s výhodou používají v moderní multimodální a kombinované onkologické terapii. V současnosti je pro karcinom prsu registrován trastuzumab (Herceptin) pro adjuvantní a paliativní terapii, a bevacizumab (Avastin) pro paliativní léčbu. Přidání těchto léků k chemoterapii a jejich podávání v dlouhodobé udržovací léčbě významně zvyšuje procento klinických odpovědí, prodlužuje čas do progrese a v některých případech bylo prokázáno zlepšení celkového přežívání pacientek. BIOLOGICKÁ LÉČBA V posledních desetiletích dochází díky rychlému pokroku v oblasti experimentální onkologie k charakterizaci molekulárních mechanismů, které jsou důležité pro přežívání a množení nádorových buněk. Na základě těchto výzkumů byly vyvinuty nové léky, které cíleně ovlivňují specifickou cílovou molekulu, nejčastěji protein, a tím selektivně ničí nádorové buňky. Prototypem biologické léčby u karcinomu prsu je léčba blokátory hormonálních mechanismů, jako jsou antiestrogeny (např. tamoxifen, fulvestrant) nebo inhibitory aromatázy (např. anastrozol, letrozol, exemestan). V užším smyslu slova se názvem biologická léčba označují léky, které mají za cíl specificky ovlivnit signální dráhy cytokinových receptorů nebo jiné molekuly, které jsou k přežívání a proliferaci nádorových buněk nezbytné. Biologická terapie má ve srovnání s klasickými cytostatiky odlišný profil toxicity, a proto je výhodné tyto skupiny léků spolu kombinovat, přičemž dochází k aditivnímu a někdy i synergistickému efektu. Biologická terapie se v léčbě nádoru prsu v dnešní době využívá v adjuvantní léčbě (po odstranění nádoru) i v paliativní terapii (při nádoru neodstranitelném, zpravidla metastatickém). Existují první údaje o její účinnosti v neoadjuvanci za účelem zmenšení nádoru před jeho chirurgickým odstraněním. Biologické léky existují ve dvou hlavních formách jako monoklonální protilátky, které účinkují na receptory na povrchu buněk, a jako

13 11 Monoklonální protilátky Malé molekuly Farmakologické vlastnosti jsou to velké proteinové molekuly, vyžadují intravenózní podání, nepronikají přes hematoencefalickou bariéru proto neúčinkují na metastázy do mozku podávají se perorálně, pronikají přes hematoencefalickou bariéru Imunitní účinek mají nepřímý účinek zprostředkovaný imunitním systémem. Buňky, na které se protilátky navážou, můžou být lyzovány imunitními buňkami nebo komplementem žádný Nežádoucí účinky chřipkovité příznaky (zimnice, horečka, bolesti svalů a kloubů) následkem imunitních reakcí kožní reakce (vyrážka) a gastrointestinální symptomy (průjem, nechutenství) Výrobní cena velmi vysoká, prakticky nelze vyrobit generika či analogy nízká výrobní cena, možnost syntézy analogů, možnost výroby generik. Současné velmi vysoké ceny preparátů jsou způsobeny náklady na jejich vývoj, předpokládá se jejich výrazné snížení po uplynutí patentové ochrany Tab. 1. Přehled vlastností dvou základních skupin biologických léků monoklonálních protilátek a tzv. malých molekul malé molekuly, které pronikají do buněk a inhibují receptory zevnitř nebo přerušují jejich signální dráhy. Hlavní rozdíly mezi těmito druhy léků jsou uvedeny v tab. 1. Cílovými molekulami v současnosti schválené biologické léčby u karcinomu prsu jsou receptor HER2 z rodiny receptorů pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR) a vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). Největší klinický význam z těchto léků má monoklonální protilátka proti HER2 trastuzumab (Herceptin). ZÁKLADNÍ SKUPINY BIOLOGICKÝCH LÉKŮ Inhibitory HER2 Trastuzumab Trastuzumab je monoklonální protilátka proti molekule HER2 (zvané také c-erbb2 nebo HER2/neu), která se nachází na povrchu buněk karcinomu prsu. Vyšší exprese HER2 nádorovými buňkami je spojena s horší prognózou. Například jen asi 50 % pacientek s HER2-pozitivním nádorem a s 1 3 pozitivními axilárními uzlinami přežívá 5 let ve srovnání s 80 % pacientek s HER2-negativním nádorem ve stejném stadiu. HER2 není typický receptor, protože pro něj neexistuje ligand. HER2 se páruje s jinými receptory ze skupiny EGFR a zesiluje jejich signalizaci. Zablokování HER2 způsobí zastavení buněčného dělení a apoptózu (programovanou smrt buňky). Zvýšená exprese HER2 se vyskytuje asi u % karcinomů prsu. U pacientek s nádory, které nevykazují zvýšenou expresi HER2, není léčba trastuzumabem účinná. Před zahájením léčby trastuzumabem je proto nutné tuto zvýšenou expresi potvrdit imunohistochemickým vyšetřením nádorové tkáně a v případě nejednoznačného nálezu vyšetřením DNA metodou FISH, která určí počet kopií genu HER2 v nádorových buňkách. V adjuvantní léčbě karcinomu prsu se trastuzumab na začátku podává s chemoterapií, zpravidla s taxany paklitaxelem nebo docetaxelem. Po ukončení plánované chemoterapie se v léčbě trastuzumabem pokračuje do jednoho roku v intervalu jeden nebo tři týdny. V rámci paliativní léčby se trastuzumab zpočátku rovněž podává s chemoterapií, nejčastěji s taxany nebo navelbinem. Poté se v léčbě pokračuje až do zjištění progrese karcinomu. Prokázalo se, že přidání trastuzumabu k adjuvantní chemoterapii snižuje počet rekurencí nádoru až o 50 %. Při kombinaci s paliativní chemoterapií prodlužuje trastuzumab přežívání pacientek o %. Lze tedy říci, že trastuzumab neutralizuje negativní prognostický dopad zvýšené exprese HER2. Trastuzumab je celkem dobře tolerovaným lékem. Protože jde o cizorodou bílkovinu, vyskytují se občas alergické až anafylaktické reakce. V klinických studiích se prokázalo, že trastuzumab může u některých pacientek poškodit myokard, a proto se před začátkem terapie a během ní doporučuje provádět kontrolní echokardiografii každé 3 měsíce. Trastuzumab nemůže být podáván při dříve zjištěné kardiální insuficienci a nelze jej kombinovat s jinými léky, které mohou vést k srdečnímu selhání, jako jsou antracykliny (cytostatikum doxorubicin).

14 12 Dalším problémem při podávání trastuzumabu je jeho vysoká cena při dlouhodobé terapii. Výsledky menších studií ukazují, že je možné i kratší podávání trastuzumabu (např. 9 týdnů) při zachování stejného léčebného efektu, ale větší randomizované studie na toto téma nebyly provedeny. Lapatinib Lapatinib blokuje signalizaci receptorů HER2 a HER1 (což je další podtyp receptoru pro epidermální růstový faktor EGFR) inhibicí jejich tyrozinkinázové domény. Jedná se o malou molekulu, která proniká do buněk a na rozdíl od trastuzumabu také přes hematoencefalickou bariéru. Podobně jako u trastuzmabu se pro léčbu lapatinibem vyžaduje ověření zvýšené exprese HER2 nádorovými buňkami. Lapatinib zatím není součástí standardní léčby, je však dostupný i pro české pacienty v rámci klinických studií, jako je studie ALLTO, kde se lapatinib podává v rámci adjuvantní terapie, a studie LEAP, kde se lapatinib podává jako paliace u pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Prokázala se účinnost lapatinibu u pacientů s relapsem či progresí po trastuzumabu. Lapatinib se užívá perorálně, zpravidla v kombinaci s chemoterapií, např. paklitaxelem nebo kapecitabinem. V klinických studiích, kde byly léčeny pacientky s pokročilým karcinomem prsu po relapsu po několika liniích chemoterapie a po trastuzumabu, mělo klinickou odpově na lapatinib asi 8 %, a u dalších asi 40 % pacientek se nemoc stabilizovala na dobu 4 6 měsíců. Hlavním nežádoucím účinkem je únava, vyskytuje se také exantém, průjmy, nauzea a nechutenství. Zatím se neprokázalo, že by lapatinib významněji ovlivňoval myokard. Lapatinib je tedy perspektivním lékem, ale provést zhodnocení jeho přínosu k léčbě karcinomu prsu bude možno až po ukončení velkých klinických studií, které momentálně probíhají. Inhibitory VEGF Bevacizumab Angiogeneze (novotvorba cév) je podmínkou růstu nádorů. Pokud nádor přesáhne velikost 1 mm, potřebuje ke své výživě cévní zásobení. Mnoho druhů nádorů produkuje vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který podporuje proliferaci endotelových buněk a indukuje vrůstání nových cév do nádoru. Bevacizumab (Avastin) je monoklonální protilátka proti VEGF. Neutralizací VEGF pomocí bevacizumabu dochází k zablokování angiogeneze a zástavě nádorového růstu. Bevacizumab se v současnosti uplatňuje zejména v paliativní léčbě kolorektálního karcinomu, ale je také indikován v 1. linii léčby metastatického karcinomu prsu v kombinaci s paklitaxelem. Přidání bevacizumabu k paklitaxelu prodlužuje medián času do progrese ze 6 na 12 měsíců. Doba celkového přežití pacientů nebyla významně ovlivněna. Bevacizumab se v této indikaci podává v dávce 10 mg/kg v intervalu 2 týdny až do progrese, dávka je dvojnásobná ve srovnání s kolorektálním karcinomem. Zatím není znám buněčný marker analogický k HER2 u trastuzumabu a lapatinibu, který by předpovídal, kteří pacienti budou na léčbu bevacizumabem reagovat. Hlavním rizikem podávání bevacizumabu jsou trombotické komplikace, hypertenze, proteinurie až nefrotický syndrom, zhoršené hojení ran, krvácení a raritně reverzibilní encefalopatie. Bevacizumab je kontraindikován u pacientů s neléčenými metastázami do CNS pro riziko krvácení do mozku. DALŠÍ VÝVOJ Ve vývoji je mnoho dalších biologických léků. U nádorů prsu se zatím v menších studiích osvědčilo podávání sunitinibu, který je registrován pro léčbu metastatického karcinomu ledviny. Inhibitory EGFR gefitinib a erlotinib v monoterapii karcinomu prsu svoji účinnost neprokázaly. Existují však preklinické údaje a případové studie, kde gefitinib a erlotinib působily synergisticky s antihormonální terapií tamoxifenem a anastrozolem. Klinické studie fáze II těchto kombinací probíhají. Lék CI-1033 inhibuje všechny receptory typu HER, tj. HER1 HER4. Ukazuje se, že jde o perspektivní terapii pro spinocelulární karcinom kůže a nemalobuněčný karcinom plic, ale jistý účinek se projevil i u vysoce předléčených pacientek s metastatickým nádorem prsu. Zkoumají se i nové indikace pro stávající biologické léky, a jak trastuzumab tak i lapatinib se osvědčují v neoadjuvantní léčbě karcinomu prsu, kde jejich přidání k chemoterapii taxany zvyšuje počet kompletních remisí. Existují první údaje o podání cetuximabu v kombinaci s paklitaxelem u vysoce rizikové skupiny pacientek s nádory bez exprese hormonálních receptorů i HER2 (triple negative). Hlavní překážkou dalšího rozšíření biologické léčby je její vysoká cena: např. adjuvantní terapie trastuzumabem po dobu 1 roku v standardní dávce 6 mg/kg u pacientky vážící 60 kg stojí v současnosti přibližně 900 tisíc Kč. Ve velkých klinických studiích se biologická léčba v adjuvanci podávala zpravidla po dobu 1 roku, a takto se podává i v klinické praxi. Doba 1 roku však byla zvolena empiricky a je možné, že kratší doba podávání by byla ekvivalentní, jak se prokázalo v některých menších studiích. Kromě vytvoření konkurenčního prostředí, což přichází v úvahu spíše u malých molekul než u monoklonálních protilátek, je další možností snížení celkových nákladů nalezení dalších molekulárních a klinických markerů, které by umožnily výběr pacientek s největší pravděpodobností klinického prospěchu z terapie. Literatura: Widakowich C, de Azambuja E et al.: Molecular targeted therapies in breast cancer: where are we now? Int J Biochem Cell Biol, 39, 2007, Moulder S, Hortobagyi GN. Advances in the treatment of breast cancer. Clin Pharmacol Ther, 83, 2008, Česká onkologická společnost ČLS JEP. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění 2008!

15 13

16 14 NAŠE ZKUŠENOSTI S BIOLOGICKOU LÉČBOU KARCINOMU PRSU Kateřina Zítková, Komplexní onkologické centrum, Krajská nemocnice Liberec, a. s. Karcinom prsu je nejčastější zhoubný nádor postihující ženskou část populace. Počty nových onemocnění každoročně stoupají. Příznivou zprávou je pokles mortality související s rozvojem diagnostických a terapeutických možností. Zavedení mamografického screeningu přispělo k záchytu časných stadií. Inovace adjuvantní terapie zvýšila účinnost eliminace reziduální choroby. Při správném využití nových léků pro chemoterapii (taxany), hormonální léčbu (selektivní inhibitory aromatáz) a cílenou biologickou léčbu (trastuzumab) je možno považovat časné stadium karcinomu prsu za potenciálně kurabilní. Karcinom prsu je morfologicky a geneticky velmi heterogenní onemocnění. Klasifikace založená na histopatologickém obraze není pro potřeby moderní léčby dostačující. Charakteristika každého nádoru na molekulární úrovni se postupně stává základem diagnosticko- -terapeutického procesu. Současná molekulární klasifikace je založena na dělení na jednotlivé podtypy podle stupně exprese estrogenových receptorů, progesteronových receptorů a exprese onkoproteinu receptoru skupiny epidermálních růstových faktorů. Pomocí těchto molekulárních markerů je možné definovat čtyři podtypy karcinomu prsu s rozdílnými terapeutickými přístupy (1, 2). Současná onkologická léčba vychází z konceptu správná léčba pro správného pacienta na správném místě. Předpokladem účinnosti cílené molekulární biologické léčby je přesná identifikace terčové struktury na molekulární úrovni. Cílená molekulární léčba není jen předmětem výzkumu, ale již realitou v klinické praxi. NADĚJNÝ TRASTUZUMAB Principem cílené molekulární léčby je blokáda receptorů pro HER2 onkogen (je exprimován u % karcinomů prsu). Zvýšená exprese tohoto receptoru prostřednictvím přenosu signálu po navázání ligand vede k agresivnějšímu chování nádoru. Efekt selektivní monoklonální protilátky je mj. v zamezení přenosu mezibuněčného signálu. Nejvíce výsledků s použitím cílené biologické léčby (BL) je zatím u trastuzumabu (Herceptin). Herceptin může být používán: samostatný u pacientek, u kterých selhaly minimálně dva předchozí typy léčby v kombinaci s paklitaxalem nebo docetaxelem v kombinaci s inhibitorem aromatázy u žen po menopauze, jejichž karcinom na povrchu rovněž exprimuje receptory hormonů, jako je estrogen nebo progesteron Přípravek může být podáván také v případě časného karcinomu prsu, který je invazivní a ještě nevytváří metastázy. Při léčbě časného karcinomu se Herceptin podává každé tři týdny po dobu jednoho roku nebo dokud je léčba účinná. Přípravek může být podáván také jednou týdně, pokud se používá v kombinaci s jinými protinádorovými léky. Při léčbě metastazujícího karcinomu se přípravek podává každý týden a léčba trvá tak dlouho, dokud je účinná (3). Lék Herceptin může mít vedlejší nežádoucí účinky. Jde zejména o kardiotoxicitu, a proto je třeba opatrnosti u pacientek, u nichž se vyskytly srdeční potíže. Dále se vyskytují bolesti břicha, astenie, bolest na hrudi, zimnice, horečka, bolest hlavy, průjem, nauzea, zvracení, bolesti kloubů, svalů a kožní vyrážky. Vlastní infuzní aplikace může být spojena s reakcemi, jimiž bývá nejčastěji zimnice, horečka a příznaky podobné chřipce (1). LIBERECKÉ ZKUŠENOSTI V Komplexním onkologickém centru liberecké KN aplikujeme biologickou léčbu již od prosince 2003, dosud bylo léčeno celkem 28 pacientek. V počátečním období převažovala léčba paliativní, nyní již ze dvou třetin léčba časného karcinomu prsu. Na kazuistikách demonstruji použití BL u pacientky s recidivujícím karcinomem prsu a u pacientky s časným karcinomem prsu. Kazuistika 1 Pacientka (*1948), u které byl diagnostikován v roce 1994 karcinom prsu s následnou ablací a exenterací axily. Histologicky se jednalo o solidní adenokarcinom TINOMO ER 80+, PR 90+, Her2/Neu+. V roce 1995 a 2000 recidiva v jizvě, provedena exstirpace. Postupně léčena 6krát FAC, Tamoxifen a Arimidex. V říjnu 2006 zjištěna čtyři ložiska v játrech, jedno ložisko v plicích a sklerotické ložisko v páteři (L3 a S1 3). V lednu až dubnu krát Taxotere + Gemzar, poté Faslodex. Poslední aplikace v září Pro nejasný nález na játrech provedena v listopadu 2007 biopsie pod CT kontrolou. Biopsií potvrzen metastatický proces. Vzhledem k další elevaci markerů, jasnému PET nálezu a pozitivitě Herceptestu, potvrzené i FISH metodou, zahájena BL Herceptinem v kombinaci s Vinorelbinem celkem 6 sérií, dále léčba pokračuje pouze Herceptinem. Pacientka léčbu snáší dobře, bez subjektivních obtíží. Dochází k poklesu markerů (CEA) z 43,3 na 5,7 ng/ml (stav k ). Kazuistika 2 Pacientka (*1969), v červnu 2006 zjištěn mamograficky suspektní nález na pravém prsu, provedena biopsie, kde histologicky vývodový

17 15 komediformní karcinom, ER a PR negativní, HER2/Neu 3+, FISH pozitivní. Od července do září 2006 čtyři cykly neoadjuvantní chemoterapie EC. Na kontrolní mamografii se nález nemění, proto od října 2006 podáván Herceptin neoadjuvantně v kombinaci s chemoterapií. V prosinci 2006 provedena ablace a exenterace axily histologicky DCIS s regresivními změnami, vitální invazivní nádor nezastižen. V lednu a únoru 2007 byla pacientka ozařována lineárním urychlovačem LINAC technikou složených polí na oblast jizvy a uzlin v nadklíčku a axile. Proveden odběr na genetické vyšetření BCA-1 a BRCA-2, výsledek je negativní. V únoru 2008 vyšetřena pro bolesti v pravém prsu, na ultrazvuku a mamografii je normální nález. ZÁVĚR Před zavedením biologické léčby byl metastatický karcinom prsu onemocněním standardními metodami nevyléčitelným. Pouze 5 10 % pacientek s diseminovaným onemocněním přežívalo 5 let a déle. Herceptin je jedním z prvních prostředků cílené BL, kterým se podařilo zlepšit výsledky dosavadní chemoterapie u karcinomu prsu. Byl zařazen do standardní léčby u metastazujícího karcinomu prsu i u časného karcinomu prsu. Předností této léčby je příznivý poměr účinnosti a bezpečnosti. Literatura: 1) Petružela L: Současné možnosti a nové perspektivy systémové léčby karcinomu prsu. Klin Farmakol Farm 2007, 21(3 4), ) Cwiertka K, a kol.: Terapeutické monoklonální protilátky v onkologii. Klin Farmakol Farm 2004, 18, ) Evropská veřejná zpráva o hodnocení. EMEA/H/C/278! Inzerce

18 16 BISFOSFONÁTY V LÉČBĚ KOSTNÍCH METASTÁZ NOVÉ SMĚRNICE MEZINÁRODNÍHO PANELU EXPERTŮ MUDr. Zdeněk Mechl, CSc., Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku, FN MZ U sv. Anny, Brno Pacienti s kostními metastázami jsou v trvalém riziku kostních událostí (SRE, skeletal realated events), které jsou hlavní příčinou morbidity a výrazného snížení kvality a zkrácení přežití postižených nemocných. Bisfosfonáty hrají klíčovou úlohu v prevenci, redukci a odkladu výskytu kostních komplikací, spojených s kostními metastázami solidních nádorů. Hledání optimální strategie pro klinické použití bisfosfonátů se datuje od roku Metastatické postižení skeletu přináší postiženým nemocným řadu závažných obtíží. Bolest, patologické zlomeniny, míšní komprese, hyperkalcémie, poruchy krvetvorby, to vše má za následek zhoršenou kvalitu života a zkrácení přežití. Klasickým postupem při léčbě kostní metastatické choroby je: radioterapie k utlumení bolesti analgetika k utlumení bolesti chirurgické výkony k ošetření a prevenci patologických fraktur, snížení komplikací z postižení míchy bisfosfonáty ke snížení incidence SRE V posledních letech se objevila řada nových publikací, které upřesňují aplikaci bisfosfonátů (BP), zvláště způsob podání, dávkování, zahájení, trvání a monitoraci léčby. BP efektivně inhibují kostní resorpci mediovanou osteoklasty, a jejich použití je proto racionální u osteoporózy a různých stadií solidních nádorů. BP se liší ve struktuře, což má dopad na jejich fyzikálně chemické a biologické vlastnosti a účinek. Nové, dusík obsahující BP (N-BP) jako ibandronát, pamidronát, risendronát a zoledronát jsou řádově několikrát účinnější než dřívější generace. V roce 2007 došlo k setkání interdisciplinární skupiny 19 expertů z Evropy a USA, která docílila konsenzu o použití bisfosfonátů u solidních nádorů (1). Směrnice vyjadřují stanovisko autorů a jsou založené na hladině evidence I a II. POUžITÍ BISFOSFONÁTŮ U METASTATICKÉHO KARCINOMU Kosti jsou častým místem metastáz, zvláště prsu a prostaty. Všichni nemocní s kostními metastázami jsou v riziku kostních komplikací, bolesti, patologických fraktur, míšní komprese nebo hyperkalcémie. Kostní postižení je často spojeno se zvýšenou mortalitou. BP hrají významnou úlohu v redukci, odkladu a prevenci kostních metastáz, restaurují pacientovu mobilitu, funkčnost a zmírňují bolest (2). Karcinom prsu Pro léčbu metastatického kostního postižení u karcinomu prsu jsou v současné době schváleny i. v. pamidronát a zoledronát, perorální klodronát, perorální nebo i. v. ibandronát. Zoledronát a pamidronát jsou jedinými BP, které prokázaly statisticky významný klinický přínos napříč mnohonásobnými parametry sledování. Snížený výskyt kostních příhod byl prokázán u zoledronátu, pamidronátu a ibandronátu, Kohno prokázál nejvyšší snížení rizika (41 %) pro zoledronát (3). Panel expertů doporučuje u pacientek s karcinomem prsu metastazujícím do skeletu podávat dusíkaté bisfosfonáty. Karcinom prostaty Kosti jsou typickým místem metastáz karcinomu prostaty. Zoledronová kyselina výrazně redukuje výskyt kostních událostí o 36 %, ve srovnání s placebem oddaluje výskyt první kostní události o více jak 5 měsíců (4) a dlouhodobě redukuje s kostním postižením související bolesti. BP starší generace účinek u pacientů s kostními metastázami neprokázaly. Doporučení expertů: V současné době je zoledronová kyselina lékem volby pro nemocné s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty s kostními metastázami. Redukce SRE je nejvyšší u nemocných dosud asymptomatických, proto by se nemělo čekat se zahájením podání zoledronové kyseliny až po objevení symptomů. Karcinom plic Počet nemocných karcinomem plic stále stoupá a prodlužuje se jejich přežití. Zvyšuje se rovněž počet nemocných, pro které by podání BP mohlo být přínosné. Doporučení expertů: Pro pacienty s plicním karcinomem a kostními metastázami je podání zoledronátu přínosné, je však třeba zvážit celkový stav nemocného a očekávané přežití. Karcinom ledviny a ostatní solidní nádory Nádory ledvin velmi často metastazují do kostí, pacienti jsou ve vysokém riziku kostních komplikací. Zoledronát je jediným BP, který má údaje o redukci SRE u jiných solidních nádorů, jako karcinom štítné žlázy, močového měchýře aj. Panel odborníků doporučuje zoledronovou kyselinu pro všechny nemocné s kostními metastázami karcinomu ledvin a dalších solidních

19 17 nádorů, s přihlédnutím k očekávanému přežití a zvážení celkového paliativního přínosu. UPŘESNĚNÍ APLIKACE BISFOSFONÁTŮ Volba cesty podání U nemocných s karcinomem prsu, kteří se nemohou nebo nemusí pravidelně účastnit nemocniční péče, je možné orální podání klodronátu nebo ibandronátu. Orální podání BP vyžaduje preventivní opatření k zajištění absorpce a zabránění gastrointestinálních obtíží. Nedodržování předepsaných dávek a nízká dostupnost pak mohou být příčinou nedostatečných léčebných výsledků. Je doporučováno i. v. podání BP (klodronát, ibandronát, pamidronát, zoledronát), protože umožňuje lépe dodržet léčený režim. Dodržení režimu při léčbě bisfosfonáty Orální podání BP vyžaduje pravidelné podání nalačno, v případě ibandronátu ve vzpřímené poloze. Proto všichni nemocní, kteří dostávají orální BP, musí být poučeni o zásadním významu dodržování režimu terapie. Zahájení a trvání terapie u metastatického karcinomu Pro optimální použití BP, zvláště pro dobu zahájení a trvání léčby, je dosud jen málo údajů. Panel expertů doporučuje zahájit podání BP co nejdříve, jakmile jsou kostní metastázy diagnostikovány radiografickou technikou, i když jsou asymptomatické. U nemocných s příznaky renálního poškození během léčby je třeba podání BP přerušit a pokračovat v něm až po obnově renálních funkcí, je však třeba zvážit redukci dávek nebo prodloužení času i. v. infuze. Podání zoledronové kyseliny je kontraidikováno u pacientů se závažnou renální dysfunkcí (sérový kreatinin>265 μmol) (5). V těchto případech je možné podat u pacientů s karcinomem prsu redukovanou dávku 2 mg ibandronátu i. v. po dobu déle než 60 min., pro jiné nádory údaje chybějí. Podání klodronátu je kontraindikováno u pacientů s CrCl pod 10 ml/min nebo s hladinou sérového kreatinu vyšší než 440 μmol/l. Přínos podání zoledronátu a ibandronátu u karcinomu prsu byl prokázán i při dvouleté léčbě. Riziko vzniku SRE však přetrvává, a proto skupina expertů doporučuje pokračovat v terapii po individuální analýze i déle než dva roky. Tam kde již došlo k nějaké kostní příhodě není nutné léčbu přerušit. Kontrolované studie se zoledronátem prokázaly snížení rizika následných SRE i po již jednou vzniklé kostní příhodě. Věk pacienta Pro podání BP není specifického omezení vzhledem k věku. International Society of Geriatric Oncology přehlédla informace z literatury o použití BP u starších nemocných s kostními metastázami. Doporučuje monitoraci CrCl u každého nemocného, použití přípravků s dobrou renální tolerabilitou a optimální hydrataci u této často dehydrované populace. Kontrola bolesti a bisfosfonáty Pro nemocné s kostními metastázami je adekvátní kontrola bolesti klíčovým aspektem kvality života. Analgetická terapie má být použita podle stupňovité eskalace WHO. Kontrolované klinické studie prokázaly, že podání BP vedle benefitu v termínech kostní morbidity redukují významně kostní bolest, včetně bolesti rezistentní vůči opioidům. Současné podání s protinádorovou terapií Přibývá důkazů z preklinických studií in vitro a zvířecích modelů, které prokazují, že BP mohou redukovat nádorovou nálož a zabránit metastazování do kostí (6). Zoledronát inhibuje adhezi nádorových buněk na extracelulární matrix, ibandronát zabraňuje adhezi a rozsevu nádorových buněk do kosti a brání nádorové invazi. Tyto inhibiční účinky byly aditivní, když ibandronát byl podán s taxany. Zoledronát a ibandronát prokázaly synergismus s protinádorovým účinkem i s dalšími protinádorovými přípravky. Panel expertů doporučuje, aby neurotoxická chemoterapie nebyla podávána ve stejný den jako i. v. BP, pro redukci rizika renální toxicity. Nežádoucí účinky Bisfosfonáty v léčbě metastatického postižení jsou dobře tolerovány, s velmi nízkým výskytem nežádoucích příznaků, které jsou vesměs dobře ovlivnitelné. Reakce akutní fáze se vyskytuje u % léčených, převážně jako fenomén první dávky, ovlivnitelný premedikací. Jsou charakterizovány horečkou, bolestmi svalů, zpravidla po první infuzi BP, po dalších infuzích se vyskytují jen vzácně. Maximum projevů nastává za hod. a do tří dnů vymizí. Preventivním podáním analgetik lze tyto projevy zvládnout. Nejsou důvodem k přerušení dalšího podání BP. Gastrointestinální vedlejší účinky jsou dokumentovány při orálním podání v %. Jde o žaludeční podráždění, průjmy, závažnější vedlejší projevy nejsou běžné. Klade se důraz na dodržování preskripčních doporučení. Nežádoucími projevy spojenými s farmakologií BP jsou osteomalacie a hypokalcémie. Ta je pozorována při vysokém kostním obratu u smíšených nebo sklerotických metastatických ložisek. Klinicky závažná hypokalcémie je popisována vzácně, je možno jí předcházet podáním vápníku a vitaminu D od počátku terapie. Osteomalacie je spojena s první generací nedusíkatých BP, u další generace se nevyskytuje. Nefrotoxicita je charakterizovaná zvýšením hladiny sérového kreatininu a potencionálně akutní tubulární nekrózou s reverzibilním nebo i ireverzibilním poškozením ledvin. Pokud jsou dodržena všechna doporučení, tj. stanovování kreatininu při podání zoledronátu a pamidronátu, je vzácná. Při ledvinném postižení je třeba zvážit vhodnost indikace pro i. v. podání BP a zvolit přípravek, který nepoškozuje ledviny. Osteonekróza čelisti je závažnou komplikací, související s podáním dusíkatých BP. Dosud bylo popsáno více jak 300 případů postižených pacientů, většinou u myelomu a karcinomu prsu. Často jí předcházela zubní extrakce nebo jiný dentální zákrok, infekce při špatné ústní hygieně

20 18 nebo vysokodávkovaná chemoterapie. Etiologie je nejasná. Jde pravděpodobně o poškození lokálního prostředí (7). Doporučením expertů je před zahájením podání BP provést zubní vyšetření a sanaci chrupu, v průběhu léčby udržovat nadstandardní orální hygienu. DALŠÍ VÝVOJ Tři klinické studie zkoumají účinnost podání klodronátu v adjuvantním podání. Jiné studie s plánovaným vstupem více jak 18 tisíc nemocných (AZURE, S0307, SUCCESS) zkoumají možnost podání BP v adjuvantním podání u karcinomu prsu. Pět randomizovaných studií zkoumá potenciál zoledronátu v prevenci kostních metastáz u karcinomu prostaty a plic. Panel expertů očekává výsledky některých z výše zmíněných studií a zatím nedoporučuje použití BP v adjuvantní indikaci za účelem prevence metastáz. Souhrn doporučení panelu expertů Nemocným s karcinomem prsu s BMD má být nabídnut dusíkatý BP, přednost má být dána i. v. podání, orální podání může být zvažováno u nemocných, kteří se nemohou účastnit pravidelné nemocniční léčby. Pro nemocné s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty má být k prevenci kostní morbidity a zlepšení kvality života zvažováno podání zoledronátu. U nemocných s karcinomem plic, ledvin nebo s jinými solidními nádory metastazujícími do kostí lze doporučit podání zoledronátu po zvážení jejich celkového stavu a očekávaného přežití. Terapie BP je hlavním faktorem kontroly bolesti při metastatickém postižení kostí. U nemocných, kteří jsou v riziku osteopenie nebo osteoporózy následkem chemoterapie nebo hormon-deprivační terapie, má být zvažováno preventivní podání BP; nejvíce důkazů je v současné době pro podání zoledronátu. Režim podání BP má respektovat daná doporučení a adjustovat je podle dané klinické situace. Jelikož riziko SRE je trvalé, panel expertů doporučuje podání po dobu dvou let, a to i tehdy, dojde-li během této doby ke kostní události. Pokračování v podávání BP závisí na zvážení individuálního rizika. Přechodné reakce akutní fáze nejsou důvodem k přerušení léčby a mohou být předcházeny preventivním podáním analgetik (paracetamol, ibuprofen). U nemocných s ledvinnou poruchou se doporučuje snížit dávky, prodloužit dobu infuze a zvážit výběr BP s nejlepší ledvinnou tolerabilitou. K předcházení renální toxicity při i. v. podání mají být pacienti před léčbou dostatečně hydratováni a průběžně sledována hladina kreatininu v séru. Kalcium a vitamin D3 by měly být podávány od počátku terapie. V případě orálního podání musí být nemocní instruováni, aby dodržovali předpisy podání k prevenci gastrointestinálních problémů. Před zahájením podání BP by měl pacient absolvovat dentální vyšetření a dodržovat dobrou orální hygienu. U každého nemocného s osteonekrózou čelisti je nutno individuálně zvážit poměr benefitu a rizika k pokračování nebo přerušení léčby BP. Literatura: 1) Aapro M, Abrahamson PA, Body JJ, et al.: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendations of na international expert panel. Ann Oncol 2008; 19, 3: ) Gralow J, Tripathy D: Managing metastatic bone pain: the role of bisphosphonates. J Pain Symptom Manager 2007; 33: ) Kohno N, Sobi K, Minami H, et al, A randomized, double blind, placebo controlled phase III trial pof zoledronic acid in the prevention of skeletal complicationes in Japanese women with bone metastases from breast cancer. Proc ASCO 20043; Abst 668 4) Saad F, Gleason DM, Murray R et al.: Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patiens with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: ) Body JJ, Coleman R, Clezardin P et al. International Society of Geriatric Oncology clinical practice recommendations for the use of bisphosphonates in elderly patiens. Eur J Cancer 2007; 43: ) Daubine D, Le Gall C, Gasser J et al. Antitumor effects of clinical dosing regimens of bisphosphonates in experimental breast cancer bone metastases. J Natl Cancer Inst 2007; 99: ) Ruggiero S, Gralow J, Marx RE et al.: Practical guidelines for the prevention, diagnosis and treatment of osteonecrosis of the jaw in patients with cancer. J of Oncol Practice 2006; 2,1: 7 4! KMENOVÉ BUŇKY A ONKOLOGIE doc. MUDr. Michael Doubek PhD, Interní hematoonkologická klinika FN a LF MU, Brno O kmenových buňkách se v současné době mluví velmi často v nejrůznějších souvislostech. Je do nich vkládána naděje, že s jejich pomocí půjde vyléčit řada dosud nevyléčitelných onemocnění a že jejich poznání nás povede k hlubšímu pochopení podstaty mnoha chorob včetně onkologických. Na druhou stranu se o nich také diskutuje jako o možném etickém problému. Co to vlastně jsou kmenové buňky a jak souvisejí s onkologií? Základní členění kmenových buněk Kmenové buňky jsou primární nediferencované buňky, které mají schopnost přeměnit se (diferencovat) na jakýkoliv jiný typ buněk. Tato schopnost