RACIONÁLNÍ UŽITÍ DEPRIVACE ANDROGENŮ U VŠECH STADIÍ KARCINOMU PROSTATY

Transkript

1 RACIONÁLNÍ UŽITÍ DEPRIVACE ANDROGENŮ U VŠECH STADIÍ KARCINOMU PROSTATY I. Pavlík, J. Dvořáček SOUHRN Poslední dobou jsme svědky určitého posunu v pochopení vývoje karcinomu prostaty (CaP). Stále stoupající záchyt raných stadií tohoto nádoru u mladších mužů při možnosti monitorování dalšího vývoje prostřednictví PSA spolu se závěry klinických studií přináší nový pohled na jeho léčbu. Hlavním problémem se vedle terapie terminálního stadia onemocnění stává nadměrná léčba tzv. overtreatment nesignifikantního nádoru a klinické podhodnocení lokálně pokročilého nádoru. Dochází k aplikaci a kombinaci do té doby odděleně stojících léčebných modalit. Hormonální terapie dříve indikovaná jako paliativní léčba symptomatických nemocných je nyní aplikována mnohem dříve a v kombinacích, jejichž uplatnění má vyšší ambice, než pouhou úlevu od stresujících symptomů pokročilého onemocnění. V textu jsou rozebrány nové indikace nasazení hormonální léčby u jednotlivých vývojových stadií CaP. SUMMARY RATIONAL USE OF ANDROGENS DEPRIVATION IN ALL STAGES OF PROSTATE CANCER (PCa) Recently we are the witnesses of certain shift in understanding of prostate cancer (PCa) development. Still increasing catch of early stages of the cancer in younger men with the possibility of further development monitoring through PSA, along with clinical studies conclusions offers a new view of its treatment. Aside from the therapy of terminal stage of the disease the main problem becomes so- called "overtreatment" of non-significant tumour and clinical underevaluation of locally advanced stage. The therapeutical modalities, till then standing separately, are applied and combined. Hormonal therapy, formerly indicated as a palliative treatment of symptomatically ill persons, is now applied much earlier and in the combinations, the ambitions of whose are higher than mere relief of the stressful symptoms of advanced disease. In the text there are analysed the new indications for hormonal therapy in individual development stages of PCa. KLÍČOVÁ SLOVA karcinom prostaty androgenní deprivace KEY WORDS prostate cancer androgens deprivation ÚVOD Karcinom prostaty (CaP) je nádor závislý na hladině androgenů v krvi. Snížením jejich hladiny na kastrační úroveň nad ním obvykle získáme kontrolu. Tato kontrola bývá ale dočasná a nádor po čase dospěje do stadia androgenní a posléze i jakékoliv hormonální nezávislosti. V této souvislosti je na deprivaci androgenů nahlíženo jako na léčbu paliativní a symptomatickou. Pokračující výzkum a závěry srovnávacích studií, stejně tak jako měnící se potřeby nemocných s CaP přinesly výsledky hovořící ve prospěch stratifikovaného a multimodální léčebného přístupu. Dvě tradičně oddělené terapeutické modality - hormonální terapie a radiace a také terapie antiandrogeny (AA) se začaly uplatňovat v kombinaci u téhož stadia karcinomu především u nemocných s vysokým rizikem progrese onemocnění. Pro androgenní deprivaci (AD) tak vznikl nový prostor, jemuž vymezení je věnován i tento článek. 21

2 CESTY K ANDROGENNÍ DEPRIVACI Od doby, kdy před více než 60 lety dr. Charles Huggins objevil efekt deprivace testosteronu na růst karcinomu prostaty, se princip hormonální blokády nezměnil, až na fakt, že k jejímu dosažení dnes spíše používáme léčbu medikamentózní než chirurgickou [1]. Při výběru terapie stojí v popředí tolerance zvoleného přístupu nemocným, jeho přání a očekávaný zásah do kvality života. Právě tyto okolnosti spolu s touhou po prodloužení přežití vedly k hledání nových léků pro AD. V současné době jsou alternativou k chirurgické a medikamentózní kastraci LHRH-analogy ještě antiandrogeny bikalutamid (Casodex), flutamid, nilutamid, cyproteron acetát, inhibitory 5-alfa-reduktázy a selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM). Pro nemocného je důležité, že se liší především profilem vedlejších účinků. Zatímco hot-flushes jsou méně výrazné u antiandrogenů než LHRH-analogů, nemocní užívající antiandrogeny mají vyšší výskyt gynekomastie. Nezanedbatelný není ani výskyt osteoporózy u LHRH- -analogů a jiných forem dlouhodobé suprese testosteronu. Rovněž mezi antiandrogeny jsou rozdíly ve snášenlivosti. Gastrointestinální vedlejší účinky se zdají být častější u nemocných léčených flutamidem, než bikalutamidem [2]. TIMING ANDROGENNÍ DEPRIVACE Z hlediska načasování AD se dnes připouštějí následující indikace: prevence neoadjuvantní a adjuvantní terapie časná terapie pro biochemický relaps (vzestup PSA) primární hormonální terapie (HT) pokročilého (metastatického) onemocnění terapie hormonálně refrakterního onemocnění Prevence Přechod normální tkáně v tkáň neoplastickou je kaskádou genetických a epigenetických událostí, které formují jeho jednotlivá stadia. Oxidační stres a zánětlivé stavy vedou k řadě buněčných změn, jejichž poznání umožnilo přijmout hypotézy o pozitivním vlivu antioxidantů a nesteroidních protizánětlivých léků v prevenci CaP. V současné době je takto testováno mnoho látek. Dostupné jsou zatím pouze výsledky studie Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) hodnotící vliv užívání finasteridu (FIN) na prevenci CaP. FIN se v tkáni prostaty uplatňuje svým supresivním vlivem na vznik dihydrotestosteronu (DHT), hlavního androgenu pro vznik hyperplazie prostaty. Vedle již známých informací o vlivu FIN na hladinu PSA a objem prostaty jsou další závěry kontroverzní. Spolu se snížením relativního rizika o 25 % ve skupině FIN oproti placebu (absolutního rizika o 6 %) překvapil nález vyššího výskytu high-grade-tumoru (37 %) s Gleasonovým skóre (GS) 7 ve skupině FIN oproti placebové skupině (22 %). Tento rozdíl se ještě prohloubil (48 % vs 29 %), pokud byla vzata v potaz indikace biopsie na podkladě vyšetření per rectum nebo rostoucího PSA. Uspokojivé vysvětlení nálezů zatím nemáme. Současně vysoká detekce CaP ve větvi placeba ukazuje na četnost subklinických nádorů, z nichž jde v řadě případů o nesignifikantní onemocnění vyžadující pouze pečlivý dozor a aplikaci případně odložené AD [3]. Neoadjuvantní a adjuvantní terapie Jde o léčbu, která předchází, respektive následuje primární definitivní léčbu. V případě CaP jde nejčastěji o HT nebo RT. Lokalizovaný CaP Lokalizovaný CaP (T1/2) představuje v současné době nejčastější formu CaP. Jen asi 10 % nemocných s tímto nádorem zemře do 15 let. Z pohledu pacienta s takto dlouhým životním výhledem významně vystupuje do popředí otázka kvality života a tolerance vybraného typu léčby. Na základě nejnovějších poznatků mohou někteří z těchto nemocných potřebovat AD po dobu 5 let. Standardní léčbou nádoru ohraničeného na prostatu jsou radikální prostatektomie (RAPE), radioterapie (RT) a režim pozorného sledování (watchful waiting - WW). Neexistuje randomizovaná studie, která by prokázala výhody jednoho léčebného postupu nad druhým v otázce celkového přežití. Pouze skandinávská studie porovnávající RAPE s WW přinesla výsledky ukazující na nižší specifickou mortalitu a snížení rizika vzniku vzdálených metastáz ve skupině RAPE. Statistický závěr, že je třeba operovat 17 mužů, abychom zachránili 1 muže před úmrtím na CaP, však není příliš přesvědčivý [4]. První dvě léčebné modality mohou být doplněny neoadjuvantní a/nebo adjuvantní AD, třetí pak odloženou AD. RAPE může být doplněna RT a AD. O výběru léčebné modality nebo kombinovaného přístupu rozhodují tyto faktory: 1. životní výhled pacienta vycházející z jeho stáří a komorbidit 2. názor nemocného beroucí v úvahu dopad na kvalitu života (komplikace, vedlejší účinky, tolerance, relativní efektivita) 3. biologická charakteristika nádoru s ohledem na agresivitu a riziko progrese Z výše uvedeného vyplývá, že primární terapii po stanovení diagnózy lokalizovaného nádoru vybírá nemocný. Úkolem lékaře je poskytnout pacientovi maximum informací, které ke svému rozhodování potřebuje. Ponecháme-li stranou relativní indikace pro WW, RT, RAPE, lze pro HT vymezit tyto skupiny nemocných: symptomatičtí pacienti nevhodní pro radikální léčbu asymptomatičtí nemocní, kteří nechtějí riskovat komplikace spojené s radikální léčbou a/nebo chtějí radikální léčbu prozatím odložit Jde-li o lokalizovaný nádor s PSA > 20, GS > 7, perineurálním šířením nebo pozitivními chirurgickými okraji po RAPE, jde o high-risk-tumor (obr. 1, 2, 3, 4). V tomto případě můžeme nemocného buďto dále jen pozorně sledovat (WW), nebo nasadit adjuvantní hormonální léčbu s cílem potlačit růst vzdálených mikrometastázy nebo lokálních reziduálních nádorových buněk [5]. Lokálně pokročilý CaP (LPCaP) Do této skupiny patří nádor šířící se lokálně za hranici prostaty, ale bez prokazatelných vzdálených metastáz (T3-T4, Nx-N0, M0). Řadíme sem i nemocné po RAPE s pozitivním, ale minimálním nálezem postižení lymfatických uzlin. K diagnóze extrakapsulárního šíření CaP vedou klinická vyšetření před definitivní terapií (exam. per rectum, PSA, TRUS + Bx, CT, MR) nebo zpráva z histopatologického materiálu po RAPE. Zatímco klinický lékař dopívá k diagnóze LPCaP obtížně především na základě TRUS Bx (vyšetření per rectum má tendenci rozsah nádoru podhodnotit, PSA neposkytne rozhodující informaci, CT + MR jsou orientační), informace patologa o patologickém stadiu a stavu okrajů jsou již jednoznačné a doplňují rizikové faktory (PSA před léčbou, klinický staging, Gleasonovo skóre, patologický staging, stav okrajů). Léčba v těchto případech může zahrnovat: 22

3 1. WW a monitorování PSA (asymptomatičtí pacienti s T3, dobře nebo středně diferencovaným nádorem nebo nemocní s životním výhledem kratším než 10 let) 2. RAPE (u malých tumorů s limitovaným extrakapsulárním šířením, GS < 8, PSA < 20 ng/ml, LE > 10 let) 3. RT (T3, životní výhled 5-10 let), a to buď samostatná nebo adjuvantní po RAPE v případě pozitivních okrajů a GS < 8 4. HT buď v kombinaci (neoadjuvantní, adjuvantní) nebo samostatná HT + RAPE (+ HT) - HT může snížit procento lokálních recidiv, nemá však vliv na celkové přežití - Jako adjuvantní je indikována v případě minimálního postižení lymfatických uzlin a/nebo semenných váčku [6,7] HT + RT (+ HT) - HT by měla předcházet RAPE o 2 8 měsíců - HT po RT by měla trvat 2 3 roky - Snižuje procento PSA relapsů - Zmenšuje objem prostaty pro ozáření, a tím přispívá ke snížení vedlejších účinků RT - Kombinace má pravděpodobně synergický efekt - Existuje studie prokazující příznivý vliv na celkové přežití - Není jasné, nakolik je celkový efekt důsledkem kombinace, nebo jen HT [8,9] HT samostatná (chirurgická kastrace, LHRHa, monoterapie AA, MAB) - Indikováni jsou symptomatičtí pacienti a/nebo pacienti s PSA > 25 ng/ml - Hormonální antiandrogenní terapie u T3-T4 nádorů představuje alternativní léčebnou volbu pro nemocné, u nichž je standardní lokální terapie neúčinná. Musí být dlouhodobá, přesto ji řada nemocných, zvláště v případě monoterapie antiandrogeny, dobře toleruje a její dopad na kvalitu života je pozitivní. Využíváme především nesteroidní AA (bikalutamid, flutamid, nilutamid), které soutěží s přirozenými androgeny o androgenní receptor a které zachovávají intaktní hladinu testosteronu v séru. - MAB (CAB) je využívána poměrně často, výrazně však akcentuje vedlejší účinky (snížení až vymizení sexuální aktivity, fyzické výkonnosti, duševní vitality, gynekomastie, osteoporóza) a s ohledem na její poměrně malý vliv na celkové přežívání nemocných je celkový pozitivní benefit pro nemocné relativní [10] Optimální načasování AD zůstává stále kontroverzní, nicméně významné studie hodnotící okamžitou AD proti odložené až na dobu zřetelné progrese u postižení semenných váčků a lymfatických uzlin ukázaly pozitivní vliv časné AD na oddálení progrese nebo specifické přežívání. Stejně tak Casodex EPC studie s bikalutamidem prokázala po 5,4 letech sledování signifikantní benefit ve prospěch časné AD [11,12]. Jedinou významnou studií, která benefit časné AD neprokázala, byla EORTC 30846, při níž nebyly nalezeny rozdíly v otázce specifické mortality a přežití [13]. Nedávno byla publikována doporučení (European Consensus Guidelines) pro léčbu LPCaP. Vychází z charakteristik pacienta a nádoru. WW je vymezeno nemocným s krátkodobým životním výhledem (< 5 10 let) nebo v případě absence symptomů a GS < 4. V ostatních případech je doporučován aktivní přístup. Návod dále připouští, že standardní léčebný konsenzus u LPCaP dosud neexistuje a že HT představuje u těchto nemocných validní léčebnou modalitu. Léčebná schémata mohou být různá [14]. Biochemický relaps Jako biochemický relaps označujeme vzestup PSA po tzv. primární definitivní léčbě. Je prvním signálem přetrvávajícího onemocnění v organizmu. V současné době neexistuje konsenzus definující toto selhání. Někteří pacienti po úspěšně RAPE bez pozitivních okrajů vykazují přetrvávající hladinu PSA v krvi. Ta může být způsobena jak přítomností mikrometastáz v uzlinách, tak ektopickými prostatickými buňkami benigní povahy. V případě RT definuje Americká společnost pro terapeutickou radiologii a onkologii (ASTRO) biochemické selhání buď jako 3 po sobě následující zvýšení PSA, nebo jako vzestup PSA o více než 2,0 ng/ml po dosažení nejnižší hodnoty (nadiru). Tato definice však zatím není aplikována u nemocných po RAPE, u nichž je dynamika PSA zcela rozdílná. Vzestup PSA po chirurgické léčbě z 0,0 na 0,2 0,4 je obvykle považován za biochemický relaps a podle moderního Lokalizovaný KP 1. Stratifikace pacientů podle rizika progrese 2. Výběr multimodální terapie pro skupinu rizikových nemocných (HR) > 50 % šance na PSA selhání během 5 let Obr. 1. Lokalizovaný KP - základní orientace. Low risk (LR) < 25% PSA relaps během 5 let < T2a Gleason < 6 PSA < 10 ng/ml Obr. 2. KP nízkého rizika. Intermediate risk (IR) 25% 50% PSA relaps během 5 let T2b Gleason 7 PSA ng/ml Obr. 3. KP středního rizika. obvykle T2c Gleason 8 10 PSA > 20 ng/ml High risk (HR) Obr. 4. KP vysokého rizika. trendu je na místě intervence ve smyslu AD okamžitě po zjištění biochemické progrese, a to zvláště u mladých nemocných. Vzhledem k tomu, že není často jasné, zda vzestup PSA připsat na vrub lokální recidivě, nebo vzdáleným metastázám, je problémem nejen to, kdy nasadit adjuvantní terapii, ale také jakou. Poslední dobou se v rozhodování o tom, kdy začít léčit, uplatňuje tzv. PSA doubling time. Je-li kratší než 12 měsíců, jde o agresivní onemocnění, které je třeba začít léčit ihned. Obvykle se u high-risk-tumorů (vysoké riziko systémové progrese) přikláníme k přítomnosti metastáz a léčíme AD, u nemocných po RAPE s nádorem středního nebo nízkého rizika systémové progrese zvažujeme lokální RT. RAPE + srt (salvage) - Vliv srt studovala skupina autorů z Chicaga (Han et al). V letech

4 až 2003 obdrželo ze mužů 307 srt (6 300 Gy). Pouze u 25 % bylo dosaženo trvalé kompletní remise [15]. RT + sht (salvage) - Autoři z Houstonu (Lee et al) prezentovali výsledky sht u 169 mužů, u nichž v letech aplikovali sht po selhání RT. Data ukázala, že vznik androgenní independence (AI) se nejčastěji vyvinul v těch případech, v nichž byla doba od konce RT- a PSA-selháním kratší než 1 rok a PSA-doubling-time byl kratší než 10 měsíců. Podle autorů by sht měla být započata dříve než PSA dosáhne hodnoty 10 ng/ml [16]. WW/RT/RAPE + HT - V této souvislosti je třeba zmínit dosavadní výsledky Early Prostate Cancer (EPC) programu s aplikací nesteroidního antiandrogenu Casodex (bikalutamid) jako adjuvantní terapie k WW, RT nebo RAPE v porovnání se samotnou standardní léčbou u lokalizovaného nebo lokálně pokročilého karcinomu prostaty. Analýza dat po 5,4 letech sledování prokázala snížená rizika progrese onemocnění o 27 % ve prospěch bikalutamidu, přitom efekt byl výraznější u nemocných s vysokým rizikem progrese a u LPCaP [12]. Intermitentní (iht) versus kontinuální HT (kht) - Výsledky několika studií ukazují, že mezi oběma léčebnými modalitami zatím není rozdílu v otázce celkového přežívání ani v oddálení progrese. Intermitentní HT je nicméně nemocnými lépe tolerována. CHT + HT - Tato modalita se opírá o předpoklad, že časné nasazení CHT by mohlo oddálit stadium AI. Autoři z Hustonu (Millikan et al) v letech 1996 až 2003 porovnávali vliv 8 cyklů CHT (ketokonazol/doxorubicin nebo vinblastin/estramustin) + HT se samotnou HT. Prokázali statisticky signifikantní vliv na oddálení stadia AI bez vlivu na celkové přežití [18]. Primární HT pokročilého onemocnění Jde o CaP se založenými vzdálenými metastázami. V době diagnózy CaP zjistíme vzdálené metastázy asi u 30 % nemocných a u dalších 25 % se časem objeví. Průměrná doba přežití u těchto nemocných je jenom 2,5 roku. Základním přístupem je AD. Bilaterální orchiektomie má stejný efekt na přežití jako chemická kastrace LHRH agonisty. Zdá se, že monoterapie AA (bikalutamid 150 mg lkrát denně) představuje malou nevýhodu v otázce přežívání (6 týdnů). Ta je ale vyvážena udržením fyzické a sexuální aktivity [19]. Další možností AD je MAB (kastrace + antiandrogen). Metaanalýza 27 studií srovnávajících efekt MAB proti kastraci prokázala, že MAB v případě použití nesteroidních antiandrogenů zlepšuje 5leté přežití zhruba o 2 3 % [20]. V posledních letech se setkáváme často i s intermitentní AD. Teoretickým podkladem pro její aplikaci je úvaha o oddálení stadia androgenní rezistence, které je stejně nevyhnutelné, lepší toleranci a o možném pozitivním vlivu na prodloužené přežívání nemocných. I když je intermitentní AD zatím ve fázi ověřování, zdá se, že je přinejmenším pacienty lépe tolerována. Teoretický vliv na oddálení nástupu hormonálně refrakterního stadia onemocnění zatím nebyl prokázán, nicméně současné výsledky EORTC a SWOG zatím ukazují, že intermitentní AD zřejmě nezpůsobuje akceleraci onemocnění [21]. Terapie hormon-rezistentního CaP Prostatické buňky jsou heterogenní populací a zahrnují skupiny androgen-dependentní, androgen-senzitivní a androgen- -independentní. Při selhávání HT detekujeme nárůst PSA v krvi. Všeobecně je zastáván názor, že v tomto případě by měl být učiněn pokus o antiandrogenní terapii druhé řady a eliminovat efekt androgenů z nadledvin. Léčebný efekt můžeme očekávat u 55 % nemocných. Je ovšem krátkodobý. Je-li nemocný pouze po operační nebo chemické kastraci, přidáme nesteroidní AA [22]. Je-li naopak léčen MAB, můžeme vyměnit AA za jiný (např. flutamid za bikalutamid). Dočasný úspěch lze očekávat i u paradoxního vysazení androgenu [23]. V případě selhání hormonální manipulace druhé řady existují ještě někdy indikace k terapii třetí řady. Obvykle nasazujeme krátkodobě estrogeny, ketokonazol a glukokortikoidy. V této fázi však již většinou léčíme symptomatického nemocného a musíme uvažovat i o nasazení chemoterapie, bifosfonátů, a výhledově i jiných druhů dosud experimentální terapie. ZÁVĚR Časná detekce a diagnóza CaP v posledních letech zvýšila počet nemocných s low- -risk-onemocněním. Současně se objevily nové léčebné možnosti i pro nemocné s high-risk-cap. Multimodální léčba daná kombinací různých léčebných postupů (HT, RT, RAPE, CHT), z nichž mnohé jsou ve fázi ověřování, přinesla pozoruhodné výsledky a zdá se, že by v budoucnu mohla příznivě ovlivnit přežívání nemocných s CaP. Literatura 1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: Anderson J. Treatment of prostate cancer - the role of primary hormonal therapy. EAU update series 2003; 1: Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003; 349(3): Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F et al. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2002; 347: Bono AV. Overview of current treatment strategies in prostate cancer. European Urology Supplements 2004; 3(1): Messing EM, Manola J, Sarosdy M et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy an pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999; 341(24): Zincke H, Lau W, Bergstralh E, Blute ML. Role of early adjutant hormonal therapy after radical prostatectomy for prostate cancer. J Urol 2001; 166(6): Bolla M, Gonzales D, Warde P et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 1997; 337(5): Pilepich MV, Caplan R, Byhardt RW et al. Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavourable-prognosis carcinoma of the prostate treated with definitive radiotherapy: report of Radiation Therapy Oncology Group Protocol J Clin Oncol 1997; 15(2): Boccon-Gibod L, Bertaccini A, Bono AV et al. Management of locally advanced prostate cancer: a European konsensus. Int J Clin Pract 2003; 57(3): Iversen P. Bicalutamide 150 mg in adition to standard care in patiens with early, non-metastatic prostate cancer: results from the SPCG-6 study at a median follow-up of 5.3 years. J Urol 2004; 171(4): See WA, Iversen P, McLeod DG et al. Bicalutamide 150 mg alone or as adjuvant to standard care significantly improves progression-free survival in patients with early, non-metastatic prostate cancer (median 5.4 years follow-up). J Urol 2004; 171(4): Schroeder FH. Early versus delayed therapy in N+ prostate cancer. EAU Annual Congress, Madrid, March Aus G, Abbou CC, Pacik D et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 2001; 40(2): Han M, Hawkins SA, Catalona WJ. Salvage radiation therapy for PSA progression following radical prostatectomy: 10-years outcome estimates. J Urol 2004; 171(4): Lee AK, Levy LB, Cheung R, Matthew T. Prostate cancer androgen independente dutiny salvage hormone therapy after radiation failure. J Urol 2004; 171 (4):

5 17. Tunn U, Kurek R, Kiele E et al. Intermittent is as effective as continuous androgen deprivation in patients with PSA-relapse after radical prostatectomy. J Urol 2004; 171(4): Millikan RE, Brown M, Moomey B, Logothetis CJ. Preliminary results of a phase III trial of hormonal therapy vs. chemohormonal therapy as initial treatment for non-localized prostate cancer. J Urol 2004; 171(4): Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P et al. A randomised comparison of 'Casodex' (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998; 33(5): Maximum androgen blockage in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet 2000; 355 (9214): Mottem N, Costa P, Navratil H. Intermittent versus continuous hormone deprivation in metastatic prostate cancer: preliminary data from an ongoing European study. Prostate Cancer Prostatic Dis 1999; 2(Suppl 2): S Hartus KA, Rees DM. Treatment options in hormone-refractory prostate cancer: current and future approaches. Drugs 2001; 61(15): Sternberg CN. Highlights of contemporary issues in the medical management of prostate cancer. Crit Rev Oncol Hematom 2002; 43(2): prim. MUDr. Ivan Pavlík Urologická klinika 1. LF a VFN, Praha prof. MUDr. Jan Dvořáček, DrSc. Urologická klinika 1. LF a VFN, Praha