Neuroektodermové nádory. CNS PNS Kůže, sliznice (melanocyty)

Transkript

1

2

3 Neuroektodermové nádory CNS PNS Kůže, sliznice (melanocyty)

4 Neuroektodermové nádory 2% všech nádorů dospělých, 20% všech solidních nádorů v dětské populaci (pod 15 let) 5% je součástí hereditárních syndromů

5

6

7

8

9

10 Klasifikace neuroektodermových nádorů na základě mezinárodně akceptovaného třídění podle WHO

11 Diagnostika neuroektodermových nádorů Proces velmi komplexní Podmínka těsné spolupráce neuropatologa, molekulárního biologa a cytogenetika, onkologa neurochirurga

12 Role patologa v diagnostice neuroektodermových nádorů Základní předpoklad - relevantní klinická informace Cíl patologa určit diagnózu (včetně histogeneze a gradingu) určit prognózu určit predikci (posouzení citlivosti nádorové tkáně na terapii) Nezastupitelná role metodika imunohistochemie metody molekulárně biologické metody cytogenetické Nutnost specifického odběru tkání během operačního výkonu

13 Astrocytární nádory Nejčastější primární intrakraniálními nádory Tvoří více než 60% všech primárních nádorů mozku Dle WHO mají následující charakteristiky: mohou vyrůstat kdekoliv v CNS, predilekčně však v mozkových hemisférách (supratentoriálně) jsou to nádory spíše dospělých dělí se na několik typů, jež mají různý histologický obraz a biologické chování růst těchto nádorů má převážně infiltrativní charakter mají tendenci přecházet do malignějších forem glioblastom se jeví jako nejmalignější forma astrogliálních nádorů

14 Grade - stupeň malignity a diferenciace nádoru Grading astrocytomů - významným indikátorem prognózy Stanovení - důležité pro určení léčebné strategie (chemoterapie, radioterapie nebo jejich kombinace, míra agresivity léčby a její časový harmonogram) Hodnocení cytologické diferenciace a proliferační aktivity buněk Kriteria: stupeň diferenciace zralosti nádorové tkáně (tumor vyzrálý, středně ev. málo diferencovaný, silně dediferencovaný až anaplastický) buněčné/jaderné atypie mitotická aktivita angioneogeneze přítomnost nekrózy

15

16 GFAP

17 Ki67

18 Nestin P53 (DO7)

19 Molekulární patologie gliomů Heterogenita výsledků terapie ukazuje, že histopatologické klasifikační schéma je často nedostačující a jsou proto vyvíjeny nové klasifikační modality, které by odrážely nejenom vlastnosti nádoru, ale i individuální vlastnosti každého pacienta.

20

21 Molekulární patologie gliomů U nádorů astrocytárního původu byly identifikovány 2 hlavní signální dráhy, které odráží rozdílné fáze vývoje těchto nádorů: (1) dráha iniciace (2) dráha progrese průběh iniciační dráhy je umožněn inaktivací (mutací) genu p53 (TP53). vlastní vývoj astrocytomů (vznik astrocytomu grade II) je iniciován aktivací signální dráhy zprostředkované PDGF (platelet-derived growth factor) a PDGFR (receptor PDGF). podílí se na ní defekty ras a receptorů tyrosin-kináz. vznik pilocytárního astrocytomu (grade I) je umožněn ztrátou genu NF1 Progrese v těchto nádorech je zahájena inaktivací nebo ztrátou nádory suprimujícího genu Rb a následována amplifikací genu pro cyklin dependentní kinázu 4 (CDK4).

22 Molekulární patologie gliomů primární GBM se vyvíjí přímo z prekurzorových buněk po inaktivační mutaci nebo deleci genu kódujícího p16 (INK4A). podpůrnými faktory jsou mutace a amplifikace genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a amplifikace MDM2, která způsobí vyřazení funkce p53, v případě, že není již primárně mutován. dalším nádorovým supresorem, který je vyřazen z funkce v průběhu progrese je PTEN.

23

24

25 Obnova bb. Neurální kmenová b. Gliová progenit. b. Markery kmenových buněk CD 133 Nestin Sox-2 Musashi-1 BMI-1 IDH1/2 mutace isocitrát dehydr. 3% mirna (mir-196, 21, 181b, 106a) Diferenciace TP53 mutace 7q gain MGMT (O-6-metylguanin-DNA metyltransferáza) modulátor účinnosti chemoterapeutik Difuzní astrocytom 10q LOH EGFR amplifikace 30-60% PTEN mutace PIK3R1 mutace PIK3CA mutace NF1 alterace INK4a/ARF delece MDM2/MDM4 amplifikace 9p LOH 19q LOH Anaplastický astrocytom Současný pohled na signální dráhy vedoucí k vývoji gliomů G III-IV 40% 70% 10q LOH Primární (de novo) GBM Sekundární GBM Premalignant cells? Masui et al p/19q LOH (mutace CIC nebo FUBP1?) Oligoastrocytom PDGF PDGFR nadměrná exprese Oligoastrocytom Grade II Anaplastický oligoastrocytom Anaplastický oligoastrocytom Grade III? GBMO +7/-10-1p/-19q: +7/-1p další Grade IV

26

27

28

29

30 Molekulární patologie gliomů Jedním z nových klasifikačních schémat je klasifikace založená na molekulárním profilu každého nádoru. I když tento přístup obecně dobře koreluje s morfologickými kritérii i lépe určuje terapeuticky zajímavé molekulární biomarkery, je doposud málo sofistikovaný. K dnešnímu datu nebyly podány přesvědčivé důkazy o tom, že může být použitelný pro přesnější stratifikaci pacientů. Situace se však rychle vyvíjí, a proto je nutné informovat o dílčích stupních tohoto procesu.

31 Molekulární patologie gliomů Analýzou genového expresního profilu glioblastomů (GBM) byly identifikovány 4 molekulární subtypy: 1) Proneurální, 2) Neurální, 3) Klasický 4) Mezenchymový Verhaak et al. 2010, Cancer Cell 17:

32 Verhaak et al. 2010, Cancer Cell 17: Identification of 4 gene expression subtypes. Samples are ordered based on their predicted identity using the 840 gene list. Selected genes are displayed for each gene expression subtype.

33 Verhaak et al. 2010, Cancer Cell 17: Integrated view of gene expression and genomic alterations across glioblastoma subtypes.

34 Verhaak et al. 2010, Cancer Cell 17: Gene expression signatures of oligodendrocytes, astrocytes, neurons and cultured astroglial cells.

35 Verhaak et al. 2010, Cancer Cell 17: Survival by treatment type and tumor subtype.

36 Biologická léčba glioblastomů z úhlu molekulární patologie

37 Historický přehled léčby glioblastomu radioterapie, chirurgie brachyterapie, stereotaktická radiochirurgie 1990 dosud chemoterapie Zdroj: Cloughesy T. The impact of recent data on the optimization of standards of care in newly diagnosed glioblastoma. Semin Oncol Dec;38 Suppl 4:S11-20.

38 Perspektivy léčby glioblastomu Chirurgická léčba Radioterapie (EBRT, IMRT) Farmakoterapie Alkylační chemoterapeutika (temozolomid - MGMT) Molekulární cíle - prediktivní, prognostické faktory, biomarkery (EGFR, PDGFR, HeGF/c-MET, PI3K, RAS/RAF, IDH, mirna ) Imunoterapie (aktivní, pasivní) Genová terapie Novinky - terapie změnami elektrického pole, laserová terapie Zdroj 1. Weller M. Novel diagnostic and therapeutic approaches to malignant glioma. Swiss Med Wkly May 24; Clarke J, Butowski N, Chang S. Recent advances in therapy for glioblastoma. Arch Neurol Mar;67(3): Masui K, Cloughesy TF, Mischel PS. Review: Molecular pathology in adult high-grade gliomas: from molecular diagnostics to target therapies. Neuropathol Appl Neurobiol Nov Ducray F, Idbaih A, Wang XW, et al. Predictive and prognostic factors for gliomas Expert Rev Anticancer Ther May;11(5): Rekers NH, Sminia P, Peters GJ. Towards tailored therapy of glioblastoma multiforme. Chemother2011 Aug;23(4):

39 Perspektivky léčby glioblastomu molekulární skríning Inhibitory kmenových buněk glioblastomu Bioaktivní látky bioaktivní lipidy, endokanabinoidy, OR ligandy, inhibitory fosfatáz Zdroj Visnyei K, Onodera H, Damoiseaux R, et al. A molecular screening approach to identify and characterize inhibitors of glioblastoma stem cells. Mol Cancer Ther Oct;10(10):

40 Perspektivky léčby glioblastomu problémy Transport molekul BBB MDR

41 Podněty k diskuzi Nádorové kmenové buňky Lokalizace tumoru prognóza, operativa, dostupnost tkáně Standardy diagnostiky- cytogenetika, proteomika, genomika, signální dráhy Invazivita Monoklonální protilátky léčba, fáze Metodiky - perspektivy

42 Incidence of early pseudo-progression in a cohort of malignant glioma patients treated with chemoirradiation with temozolomide. Taal W, Brandsma D, de Bruin HG, Cancer Jul 15;113(2):

43 The question of pseudo-progression and how long to administer adjuvant temozolomide is the subject of on-going study within the neuro-oncology community but we believe it is necessary to alert oncologists and patients to the issues involved. We would be very disappointed if any brain tumour patient s chance of extended survival was compromised by premature withdrawal from adjuvant temozolomide therapy without consideration of all the relevant factors (14 May 2008)

44 Oligodendrogliom Meduloblastom Ependymom/maligní ependymom Meningiom

45 Oligodendrogliom

46 Meduloblastom

47 Ependymom

48 Meningiom

49 Neuroblastom (sympatoblastom, maligní gangliocytom) Ganglioneurom Feochromocytom (chromafinní paragangliom) Chemodektom (achromafinní paragangliom, extraadrenalní paragangliom)

50 Neuroblastom

51 Feochromocytom

52 Chemodektom

53 Neurinom (neurilemom, Schwannom) Neurofibrom Neurogenní sarkom PNET/Ewing

54 Schwannom

55 Ewingův sarkom

56 Pigmentový névus (benigní melanom) Maligní melanom (melanoblastom) Alveolární sarkom měkkých tkání

57 Pigmentový névus

58 Maligní melanom

59 Alveolární sarkom měkkých tkání