Současné postavení anti VEGF protilátek v léčbě nádorových onemocnění

Transkript

1 Současné postavení anti VEGF protilátek v léčbě nádorových onemocnění Kurdějov, MUDr. Jitka Růžičková Roche Pharma

2 Metastatická nádorová onemocnění: Stanovení prognózy není vždy snadné 2

3 Cílená léčba

4 Time (months) Vývoj léčby kolorektálního karcinomu: cílená léčba vede k prodloužení přežití pacientů 30 Median Overall Survival s 1990s 2000s 2010s BSC 5-FU Metastasektomie Irinotecan Capecitabine Oxaliplatin Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Aflibercept Regorafenib 4

5 Metastatická nádorová onemocnění: cílená (biologická) léčba Komplexní onkologická centra Multidisciplinární týmy ČOS: guidelines: Modrá kniha Bevacizumab Avastin první data publikována

6 Protilátky proti VEGF aneb kontrolou angiogeneze ke kontrole růstu nádoru

7 VEGF je časný a persistentní faktor podporující nádorovou angiogenezi 1 4 VEGF VEGF bfgf TGFβ-1 VEGF bfgf TGFβ-1 PLGF VEGF bfgf TGFβ-1 PLGF PD-ECGF VEGF bfgf TGFβ-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin Pokračující exprese VEGF 3 K tvorbě nových cév potřebuje nádor trvale VEGF 5 VEGF je trvale exprimován po celou dobu progrese nádoru, a to i v době kdy jsou aktivovány sekundární signální cesty 2,3,6, Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol

8 Angiogeneze je zprostředkována interakcí mezi VEGF a jeho receptory 1 5 Interakce mezi ligandem VEGF a receptory pro VEGF je klíčovým mediátorem angiogeneze VEGF Receptor VEGF Podporuje přežití existujících endotelových buněk 1,2,6 8 Přispívá k cévním abnormalitám 1,2,6,7,9 Stimuluje růst nových cév 1,2,6 8,10 Zvyšuje propustnost cév 11,12 1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol

9 Bevacizumab se selektivně váže na VEGF, inhibuje angiogenezi a kontinuálně kontroluje růst nádoru 1,2 VEGF Receptor VEGF Bevacizumab Bevacizumab brání vazbě VEGF na receptory 1,2 Bevacizumab má dlouhý eliminační poločas (přibližně 20 dní) což může přispívat k trvalé kontrole růstu nádoru Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, 9

10 Selektivní inhibice VEGF podporuje možnost kombinované léčby a zabraňuje necílové toxicitě 1 6 Selektivní inhibice VEGF může přispívat k možnosti kombinovat bevacizumab s chemoterapií 1 4 zabránit projevům necílové toxicity, kterou pozorujeme při strategiích, které inhibují více signálních cest Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. Jain, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 6. Verheul, Pinedo. Nat Rev Cancer

11 Inhibice růstu nových cév bevacizumabem vede ke kontinuální kontrole růstu nádoru 1 5 Bez bevacizumabu S bevacizumabem Blazer, et al. JCO 2008; 2. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 3. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 4. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 5. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res

12 Kontrolou angiogeneze ke kontrole růstu nádoru Angiogeneze je klíčovým faktorem růstu nádoru Bevacizumab se selektivně váže na VEGF, inhibuje angiogenezi a kontinuálně kontroluje růst nádoru Selektivní vazba bevacizumabu na VEGF má několik účinků regrese nádorové cévní sítě inhibice růstu nových cév snížení propustnosti zbývajících cév Bevacizumab v první linii léčby prokázanou kontrolou růstu nádoru maximalizuje klinický benefit Pokračování v léčbě bevacizumabem prodlužuje inhibici angiogeneze a zachovává kontrolu růstu nádoru 12 12

13 Cílená léčba metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku (mcrc)

14 Incidence CRC: incidence a mortalita v Evropě Slovakia Hungary Czech Republic The Netherlands Norway Denmark Italy Belgium Ireland Germany Slovenia Luxembourg Croatia Portugal United Kingdom Spain Bulgaria France (metropolitan) Sweden Serbia Iceland Austria Malta Switzerland Estonia Republic of Moldova Lithuania Poland FYR Macedonia Finland Russian Federation Belarus Ukraine Latvia Romania Montenegro Cyprus Bosnia Herzegovena Greece Albania ASR(W) ostatní země sousední země Česká republika Mortalita Hungary Slovakia Czech Republic Croatia Slovenia Serbia Denmark Republic of Moldova Russian Federation Norway Bulgaria Belarus Portugal Poland Ukraine The Netherlands Lithuania Malta Spain Ireland Latvia FYR Macedonia Romania Germany Estonia Italy Belgium United Kingdom Sweden France (metropolitan) Austria Montenegro Luxembourg Bosnia Herzegovena Switzerland Finland Greece Iceland Albania Cyprus ASR(W): počet na osob, standardizováno na světový věkový standard ASR(W) Zdroj: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; Available from: ostatní země sousední země Česká republika 14

15 Počet na osob Epidemiologie CRC v ČR (obě pohlaví) Vývoj incidence a mortality Vývoj záchytu stadií onemocnění % TNM 2. vydání TNM 3. vydání TNM 4. vydání TNM 5. vydání TNM 6. vydání 70 80% % 40% dělení do stadií není definováno incidence Rok Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR mortalita % 0% Stadium onemocnění: neuvedeno objektivně Rok neuvedeno bez vysvětlení 15

16 Karcinom tlustého střeva (CRC) prediktivní odhady celkové incidence v roce 2014 Karcinom tlustého střeva a konečníku (C18 C20) Incidence v roce 2010 Predikce incidence pro rok 2014 (90% interval spolehlivosti) Stadium I (1 918; 2 267) Stadium II (1 796; 2 070) Stadium III (2 106; 2 415) Stadium IV (1 956; 2 305) Stadium neznámo z objektivních důvodů 1 Stadium neznámo bez udání důvodu (165; 349) (46; 98) CELKEM (7 987; 9 504) Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR 16

17 CRC: Prediktivní odhady celkové prevalence v roce 2014 výpočet s korekcí dle modelů přežití Karcinom tlustého střeva a konečníku (C18 C20) Predikce prevalence pro rok 2014 (90% interval spolehlivosti) Stadium I (18 927; ) Stadium II (16 895; ) Stadium III (12 697; ) Stadium IV (7 404; 7 800) Klinické stadium neznámo (2 300; 2 526) CELKEM (58 223; ) Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR 17

18

19 Role Avastinu v léčbě mcrc

20 Medián OS/PFS (měsíce) 9.4 vs vs vs vs * * Bevacizumab prokázal klinický benefit v 1. linii léčby mcrc bez ohledu na chemoterapeutický režim: data z 8 studií fáze III, celkem pacientů OS PFS CHT s oxaliplatinaou CHT s irinotekanem Triplet 30 NO16966 (n=699) 1 CAIRO-2 (n=378) 2 PACCE (n=410) 3 MACRO (n=239) 4 HORIZON III (n=713) 5 AVF2107g (n=402) 6 PACCE (n=115) 3 AVIRI (phase IV) (n=209) 7 BICC-C (n=57) 8,9 TRIBE (n=256) 10 TRIBE (n=252) Bevacizumab + XELOX/ XELOX Oxaliplatina XELOX mfolfox6 IFL Irinotekan- FOLFIRI FOLFIRI FOLFOX4 CHT CHT FOLFIRI FOLFOXIRI 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO Díaz-Rubio, et al. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. JCO Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO Falcone, et al. ASCO

21 Medián OS/PFS (měsíce) Bevacizumab prokázal klinický benefit v 1. linii léčby mcrc bez ohledu na chemoterapeutický režim: observační data, celkem 5,465 pacientů OS PFS CHT s oxaliplatinou CHT s irinotekanem 30 German registry (n=312) 1 BRiTE (n=1,093) 2 First-BEAT (n=552) 3 ARIES (n=968) 4 BRiTE (n=94) 2 First-BEAT (n=346) 3 German registry (n=1,075) 1 BRiTE (n=279) 2 First-BEAT (n=503) 3 ARIES (n=243) Bevacizumab + Oxaliplatina FOLFOX FOLFOX FOLFOX XELOX XELOX Irinotekan FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI CHT CHT 1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. Oncologist

22 22

23 23

24 24

25 25

26 Recentní pohled na chemobioterapii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu AVASTIN významně prodlužuje pacientům život při zachování jeho kvality (bez ohledu na stav onkogenu RAS) KRAS/RAS wt populace - dostupná data prokazují účinnost bevacizumabu, cetuximabu a panitumumabu v 1. linii léčby mcrc RAS mt populace dostupná data prokazují účinnost bevacizumabu v 1. linii léčby mcrc Kvalita života pacientů není při léčbě bevacizumabem zatížena závažnou kožní toxicitou Léčba Avastinem znamená ve srovnání s náklady na léčbu anti EGFR výraznou úsporu 26

27 Avastin a léčba dalších nádorů

28 Avastin stávající indikační omezení Bevacizumab je indikován 1. k léčbě pacientů s PS (ECOG) 0-1 s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluoropyrimidin 2. v 1. linii léčby u pacientů s diagnózou metastazujícího karcinomu prsu v kombinaci s paklitaxelem, kteří jsou HER-2 negativní. 3. v 1. linii léčby pacientů s neresekabilním pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným karcinomem plic jiného typu než predominantně dlaždicobuněčného v kombinaci s režimem obsahujícím platinu. 4. je indikován v kombinaci s interferonem alfa-2a v 1. linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo metastatickým karcinomem ledvin. Léčba se ukončuje při zjištění progrese či při netoleranci léčby. Pro všechny výše uvedené indikace platí následující doporučení: Pacienti léčení bevacizumabem nesmí být dle platného SPC kontraindikováni a zároveň splňují doporučení zmíněná v části "Zvláštní upozornění a opatření pro použití" SPC Avastin. Léčba bevacizumabem se ukončuje při zjištění progrese či při netoleranci léčby. V případě odpovědi na léčbu a následném operačním výkonu (resekce), lze v léčbě bevacizumabem pokračovat

29 Bevacizumab v první linii prokazatelně přináší benefit přežití (celkové přežití a/nebo přežití bez progrese) u různých typů nádorů 1 4 První linie metastatický kolorektální karcinom prokázaný benefit celkového přežití HR 0,660 (p<0,0001) První linie metastatický karcinom prsu prokázaný benefit přežití bez progrese HR 0,483 (p<0,0001) První linie nemalobuněčný plicní karcinom prokázaný benefit celkového přežití HR 0,79 (p<0,003) První linie metastatický karcinom ledviny prokázaný benefit přežití bez progrese HR 0,63 (p<0,0001) První linie metastatického karcinomu ovarií Nejvíce pacientů je léčeno v indikaci mcrc Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Sandler, et al. J Thorac Oncol 2010; 3. Gray, et al. JCO 2009; 4. Escudier, et al. Lancet

30 Cílená léčba otazníky a limity limitace nákladů na léčbu v každém KOCu balík nákladů neroste incidence mnoha metastatických nádorových onemocnění stoupá přibývá nových molekul a indikací??? léčit či neléčit?????? koho??? AVASTIN významně prodlužuje pacientům život při zachování jeho kvality 30

31 31

32 AVASTIN zkrácená informace o přípravku 32