Trombolýza mozkového infarktu. Překonání limitací této léčby

Transkript

1 Trombolýza mozkového infarktu Překonání limitací této léčby MUDr. Robert Mikulík, Ph.D. 1. neurologická klinika LF MU Brno Habilitační práce Brno 2010

2 2 Obsah 1 Epidemiologie a význam CMP str.6 2 Terapie mozkového infarktu str Specifická terapie mozkového infarktu 2.2 Nespecifická terapie mozkového infarktu 3 Cerebrovaskolární program FN u sv. Anny str.20 4 Cerebrovaskulární výzkum ve FN u sv. Anny str.21 5 Akcelerace účinku intravenózní trombolýzy str Studie CLOTBUST-PRO 5.2 Mikulík R., Demchuk A., Alexandrov A. V. Diagnostic and Therapeutic Applications of Transcranial Ultrasound in Acute Ischemic Stroke. 5.3 Alexandrov AV, Mikulik R, Ribo M, Sharma VK, Lao AY, Tsivgoulis G, Sugg RM, Barreto A, Sierzenski P, Malkoff MD, Grotta JC: A pilot randomized clinical safety study of sonothrombolysis augmentation with ultrasound-activated perflutren-lipid microspheres for acute ischemic stroke. Stroke 2008;39: Molina CA, Barreto AD, Tsivgoulis G, Sierzenski P, Malkoff MD, Rubiera M, Gonzales N, Mikulik R, Pate G, Ostrem J, Singleton W, Manvelian G, Unger EC, Grotta JC, Schellinger PD, Alexandrov AV. Transcranial ultrasound in clinical sonothrombolysis (TUCSON) trial. Ann Neurol. 2009;66: Selekce pacientů s akutním mozkovým infarktem k rekanalizační terapii str Mikulik R, Ribo M, Hill MD, Grotta JC, Malkoff M, Molina CA, Rubiera M, Delgado-Mederos R, Alexandrov AV. The accuracy of serial NIH stroke scale scores to identify artery status in acute ischemic stroke Circulation. 2007;115:

3 3 6.2 Mikulik R., Dusek L., Hill M.D., Fulep E., Grotta JC., Ribo M., Molina C., Alexandrov AV., for the CLOTBUST Investigators. Pattern of Response of NIH Stroke Scale Components to Early Recanalization in the CLOTBUST trial. Stroke. 2010;41: Mikulik R, Goldemund D, Reif M, Aulicky P, Krupa P: Outcome of patients with negative CT angiography results for arterial occlusion treated with intravenous thrombolysis. Stroke 2009;40: Aulický P, Mikulík R, Goldemund D, Reif M, Dufek M, Kubelka T. Safety of performing CT-angiography in stroke patients treated with intravenous thrombolysis, JNNP. 2009; [Epub ahead of print] 7 Povědomí o CMP a organizace cerebrovaskulární péče str Mikulik R, Bunt L, Hrdlicka D, Dusek L, Vaclavik D, Kryza J. Calling 911 in response to stroke: A nationwide study assessing definitive individual behavior. Stroke. 2008;39: R.Mikulík, M.Reif, L.Dušek, D.Goldemund. Volání 155 při vzniku CMP: změna chování jako důsledek tříleté edukační kampaně a způsoby zvýšení povědomí o CMP. Ukončený výzkumný projektpodpořený grantem IGA. Předběţné výsledky. 7.3 R.Mikulík, H. Pokorná. Povědomí o CMP u ţáků základních a středních škol v ČR. Ukončený výzkumný projekt. 7.4 Mikulik R, Vaclavik D, Sanak D, Bar M, Sevcik P, Kalita Z, Wahlgren N. A nationwide study on topography and efficacy of the stroke treatment network in the Czech Republic. J Neurol. 2010, 257: Závěr str Další publikace autora k tématu habilitační práce str Literatura str.198

4 4 Seznam pouţitých zkratek ACA ACM (MCA) ACP (PCA) ATLANTIS arteria cerebri anterior arteria cerebri media arteria cerebri posterior Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke AUC CIN CLOTBUST Area under curve (Plocha pod křivkou) Contrast induced nephropathy (Kontrastem indukovaná nefropatie) Combined Lysis of Thrombus in Brain Ischemia with Transcranial Ultrasound and Systemic TPA CMP CRP CT ČR ECASS EMEA EU FDA FNUSA MELT Cévní mozková příhoda C-reaktivní protein Počítačová tomografie Česká republika The European Cooperative Acute Stroke Study European Medicines Agency Evropská unie Food and Drug Administration Fakultní nemocnice u sv. Anny The Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial mrs MR-DWI NIHSS Modified Rankin Scale Difúzně váţené zobrazování na magnetické rezonanci National Institute of Health Stroke Scale

5 5 NINDS The National Institute of Neurological Disorders and Stroke r-tpa Stroke Study OR PROACT ROC SITS register SUKL TCD TCCD TF TIBI TIMI TK tpa TUCSON US USA UZIS Odds Ratio = Poměr šancí Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Receiver operating characteristic curve Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke register Státní ústav pro kontrolu léčiv Transcranial ultrasound Transcranial color-coded ultrasound Tepová frekvence Thrombolysis in Brain Ischemia Thrombolysis in Myocardia Infarction Krevní tlak Tkáňový aktivátor plasminogenu Transcranial Ultrasound in Clinical Sonothrombolysis Trial Ultrasound Spojené státy americké Ústav zdravotníckých informací a statistiky České republiky

6 6 1 Epidemiologie a význam CMP Cévní mozkové příhody (CMP) jsou dle kritérií Světové zdravotnické organizace definovány jako rychle se rozvíjející klinické známky loţiskového, případně difúzního mozkového postiţení, předpokládaného cévního původu, trvající déle neţ 24 hodin nebo vedoucí ke smrti. CMP jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí jak v rozvojových tak rozvinutých zemích 1. CMP jsou celosvětově zodpovědné za více neţ 5 milionů úmrtí/rok, coţ představuje asi 10 % všech úmrtí 1. V České republice dle údajů UZIS zemřelo na CMP v roce 2007 celkem 6974 ţen, coţ představuje dokonce 13,4 % všech úmrtí (viz Tabulka 1.1 na následující stránce) 2. U asi 30 % přeţivších pacientů zanechávají CMP trvalou invaliditu CMP jsou vůbec nejčastější příčinou invalidity u starší populace. Kromě toho jsou cerebrovaskulární onemocnění druhou nejčastější příčinou demence 3. Jsou také vůbec nejčastější příčinou epilepsie u starší populace. Velká část pacientů po CMP trpí depresemi a dalšími psychickými problémy. Souhrnně ze všech onemocnění vůbec, jsou CMP onemocnění, která mají jednu z největších zdravotnických a socioekonomických dopadů na společnost 4.

7 Tabulka 1.1 Zdravotnická ročenka UZIS úmrtnost na různá onemocnění u ţen v roce Z celkového počtu úmrtí zemřelo na CMP 6974 (13,4%) 7

8 8 2 Terapie mozkového infarktu Mozkový infarkt představuje nejčastější formu CMP a na rozdíl od mozkového krvácení existuje pro mozkový infarkt účinná specifická terapie. Touto specifickou terapií je rekanalizační terapie. Jiné terapeutické postupy, jako např. pouţití neuroprotektivních léků, se zatím v léčbě mozkového infarktu neukázaly jako účinné 5. V dalším textu je krátce pojednáno o specifické (rekanalizační) a nespecifické (podpůrné) terapii mozkového infarktu. 2.1 Specifická terapie mozkového infarktu Hlavním cílem trombolytické terapie je dosáhnout rekanalizace mozkové tepny uzavřené trombem nebo embolem. Standardní terapií akutního mozkového infarktu se stala intravenózní trombolýza. Koncepce současné akutní terapie mozkového infarktu je postavena na výsledcích několika velkých, randomizovaných studií, které byly publikovány v polovině 90. let. Nejdůleţitější je studie NINDS (The National Institute of Neurological Disorders and Stroke r-tpa Stroke Study) s rekombinantním tkáňovým aktivátorem plasminogenu (tpa) a časovým oknem 3 hodiny 6. Endogenní tkáňový aktivátor plasminogenu je proteáza produkovaná endoteliálními buňkami, která přeměňuje plasminogen na plasmin, a tak vede k fibrinolýze. Poločas tpa v plasmě je 3 8 minut a k dosaţení trombolýzy je třeba látku podat formou infúze. Ve studii NINDS byla do 3 hodin od vzniku příznaků podávána tpa v dávce 0,9 mg/kg. Studie ukázala jednoznačně lepší výsledný stav pacientů léčených tpa ve srovnání s placebem. Pacienti léčení tpa měli přinejmenším o 30 % větší pravděpodobnost, ţe nebudou mít ţádný deficit nebo budou mít jen minimální postiţení oproti léčbě placebem. Hlavní komplikací léčby byla symptomatická krvácení, která se vyskytla během prvních 36 hodin u 6,4 % pacientů léčených tpa. Na základě výsledků této studie byla tpa (Actilyse )

9 9 schválena k terapii mozkového infarktu v intravenózním podání do 3 hodin od vzniku prvních příznaků v USA (1996), v Evropě (2004) a posléze i v České republice (2005). V časovém okně mezi hodinou byly provedeny 3 studie: ECASS I, II a ATLANTIS 7-9. Ani jedna z těchto studií neukázala prospěch tpa. Výsledky těchto studií ale vedly k řadě diskusí, protoţe řada post-hoc analýz ukázala, ţe tpa např. signifikantně sniţuje počet invalidních pacientů. Jiné post-hoc analýzy také ukázaly, ţe prospěch intravenózně podávané tpa je moţné očekávat v časovém okně nejméně do 4,5 hodiny od vzniku příznaků 10. Hypotéze o účinnosti tpa do 4,5 hodiny byla testována a skutečně potvrzena ve studii ECASS III 11. V rutinní klinické praxi ale nemusí být výsledky obdobné jako v klinických studiích, zejména při pouţití léčby vyţadující změny organizace péče jako v případě thrombolytik. Bezpečnost a účinnost intravenózní tpa v rutinní klinické praxi v časovém okně 0 3 hodiny a 3 4,5 hodiny byla ale ověřena na základě analýzy dat SITS registru, jehoţ součástí je i Česká republika 12, 13. Dle současných guidelines tedy platí, ţe pacienti s akutním mozkovým infarktem jsou indikováni k léčbě tpa do 4,5 hodiny od vzniku příznaků 14. Alternativou intravenózní aplikace je aplikace trombolytika intraarteriální. Prospěch intraarteriální trombolýzy byl studován ve studiích PROACT. Studie PROACT II. randomizovala 180 pacientů s uzávěrem arteria cerebri media (ACM) a symptomatologií trvající < 6 hodin. Parciální či kompletní rekanalizace bylo dosaţeno u 66 % pacientů léčených prourokinázou oproti 18 % v kontrolní skupině. Dobrého klinického stavu (mrs 2) po 90 dnech bylo v případě pacientů léčených prourokinázou dosaţeno ve 40 % případů, v kontrolní skupině v 25 % (p=0.043) 15. PROACT II byla po dlouhou dobu jedinou studií, která prokázala efekt intraarteriální trombolýzy. Z tohoto důvodu také intraarteriální trombolýza nebyla schválena FDA (která poţaduje 2 studie), a proto nedošla významnějšího rozšíření. Nicméně v roce 2007 byla

10 10 publikována studie MELT (The Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial), která byla provedena v Japonsku v době, kdy zde nebyla schválena intravenózní trombolýza a pacienty bylo tak moţné randomizovat k léčbě placebem. Studie byla předčasně zastavena, kdyţ byla intravenózní trombolýza schválena v Japonsku v roce 2007, a proto její výsledky jsou limitovány nedostatečnou statistickou silou. Nicméně i přes skutečnost, ţe byla randomizována asi pouze polovina původně plánovaných pacientů, skóre mrs 0 1 bylo signifikantně častěji dosaţeno při léčbě intraarteriální trombolýzou neţ placebem (42 % versus 23 %). MELT je tedy druhou studií, která svědčí pro to, ţe intraarteriální trombolýza je metoda prospěšná pro pacienty. Z hlediska obecně platných doporučení je nyní intraarteriální trombolýza doporučena jako metoda pro pacienty s uzávěrem střední mozkové tepny do 6 hodin od vzniku příznaků 14. Intraarteriální trombolýza ale nepředstavuje metodu první volby touto metodou je vţdy intravenózní trombolýza, pokud je indikovaná. Důvodem je, ţe intravenózní trombolýza je jednodušší, umoţňuje rychlejší podání trombolytika a dosahuje obdobného procenta rekanalizací, při nepřímém srovnávní, jako intraarteriální trombolýza 15, 16. Intraarteriální trombolýza ale můţe být v krátké době nahrazena mechanickou rekanalizací z důvodu větší úspěšnosti rekanalizace. Na trhu je dnes řada mechanických extraktorů, dva z nich byly schváleny FDA (Merci katétr nebo Punumbra). Tato schválení byla podloţena údaji o schopnosti těchto zařízení dosáhnout rekanalizace ve skupině pacientů s uzávěrem intrakraniální tepny 17, 18. V současné době ale chybí randomizované studie, které by prokázaly prospěch oproti neléčené skupině. I přes tuto skutečnost jsou mechanické extraktory poměrně často vyuţívány k léčbě pacientů s mozkovým infarktem. Realizace randomizovaných studií se stala ústředním etickým problémem současnosti, protoţe zejména v centrech se zkušenostmi s mechanickými extraktory není povaţováno za etické randomizovat pacienty do kontrolní a neléčené skupiny (z důvodu subjektivního přesvědčení o účinnosti této léčby).

11 11 Tímto je ale znemoţněno dosáhnout takové úrovně evidence-based medicine, aby mechanické extraktory byly kodifikovány v obecně platných doporučeních, coţ v konečném důsledku omezuje přístup řady budoucích pacientů k této bezpochyby vysoce perspektivní terapii. 2.2 Nespecifická terapie mozkového infarktu Pacient postiţený akutní CMP vyţaduje co nejrychlejší zahájení adekvátní terapie na iktové jednotce. Hospitalizace na iktové jednotce totiţ vede k 3% redukci mortality, 5% redukci morbidity a 2% sníţení počtu pacientů vyţadující ústavní péči 19. V následujícím textu jsou popsány základní postupy nespecifické terapie CMP. Monitorace Monitorace neurologického stavu, srdečního rytmu, krevního tlaku, teploty a saturace krve kyslíkem by se měla provádět po 4 hodinách nebo častěji minimálně 72 hodin po vzniku mozkového infarktu s významným neurologickým deficitem. Některé studie, ale i klinická praxe naznačují, ţe intenzivnější monitorace můţe být prospěšná u pacientů s poruchou vědomí, s přítomnou kardiální nebo pulmonální chorobou a nestabilním nebo progredujícím neurologickým deficitem. Intenzivnější monitorace by měla probíhat také během 24 hodin po trombolýze. Ventilace a respirace Zajištění adekvátní oxygenace je nutné u všech pacientů postiţených akutním mozkovým infarktem. Při saturaci krve kyslíkem pod 95 % je indikována oxygenoterapie. Saturace krve kyslíkem se většinou upraví při aplikaci 2 4 litrů kyslíku za minutu (u pacientů s významným kardiopulmonálním onemocněním je často potřebný vyšší průtok kyslíku). Pacienti s neurologickým deficitem jsou ohroţeni rozvojem tracheobronchitidy a bronchopneumonie 20. Častou příčinou jsou mikroaspirace, a proto je důleţité u kaţdého

12 12 pacienta testovat, zda-li jsou přítomny ochranné reflexy dýchacích cest 21. Při masivní aspiraci můţe dojít i k rozvoji akutní respirační insuficience. Aspirací jsou ohroţeni zejména pacienti s bulbárním (nebo pseudobulbárním) syndromem a s poruchou vědomí 22. Jedná se většinou o pacienty s infarktem v zadní jámě lební, kteří navíc často zvrací 23. Kromě aspirační bronchopneumonie se u pacientů postiţených akutním mozkovým infarktem můţe rozvinout i bronchopneumonie hypostatická z hromadění hlenů v respiračním traktu v důsledku nedostatečného odkašlávání. Při respirační infekci je indikováno, po odběru sputa a provedení stěrů z horních cest dýchacích k mikrobiologickému vyšetření, empirické nasazení širokospektrých antibiotik. Po obdrţení výsledků kultivace a citlivosti se eventuálně antibiotická léčba upravuje. I u pacientů s akutním mozkovým infarktem je při dechové frekvenci nad 35/min., hypoxemii pod 9 kpa (při FiO 2 0.4) a hyperkapnii nad 7,5 kpa indikována intubace a umělá plicní ventilace (tyto hodnoty platí orientačně) 24. Indikací k zajištění dýchacích cest intubací je rovněţ GCS Pacienti s poruchou vědomí jsou totiţ kromě rizika aspirace ohroţeni zapadáním jazyka. Před indikací intubace je nutno brát v úvahu také případné předchozí přání pacienta, jeho celkový stav a prognózu. Krevní tlak Příliš vysoký nebo příliš nízký TK jsou nepříznivými prognostickými faktory u pacientů s akutním mozkovým infarktem 25. U většiny pacientů postiţených v akutní fázi mozkového infarktu zjišťujeme vzestup TK nad 160/90 mm Hg. Jednou z příčin tohoto vzestupu je pravděpodobně akutní stresová reakce organizmu, jejímţ smyslem můţe být zajištění adekvátního cerebrálního perfúzního tlaku. Proto má být TK sniţován aţ při hodnotách nad 220/120 mm Hg kromě pacientů indikovaných k trombolýze, u kterých je nutné sniţovat TK při hodnotách nad 185/110 mm Hg (z důvodu rizika krvácení) 14. Výjimkou jsou pacienti se

13 13 srdečním selháním, disekcí aorty nebo hypertenzní encefalopatií, u kterých sniţujeme TK při hodnotách niţších 14. Pokud je u pacienta s akutním mozkovým infarktem zjištěna arteriální hypotenze, nejčastěji je způsobena hypovolemií, srdečním selháváním nebo sepsí. Obecně, při terapii hypotenze, je prvořadé doplnit tekutiny krystaloidy, eventuálně i koloidy, a v případě přetrvávání hypotenze podpořit oběh noradrenalinem. Hypotenze způsobená hypovolemií reaguje na doplnění tekutin. Příčinou srdečního selhávání u pacientů postiţených akutním mozkovým infarktem bývají zejména myokardiální ischemie nebo arytmie. Při hypotenzi způsobené nízkým srdečním výdejem je vedle specifické terapie (revaskularizace myokardu, korekce arytmií atd.) v určitých případech indikována inotropní podpora (nejčastěji dobutaminem). Hypotenze způsobená sepsí vyţaduje doplnění tekutin a podporu oběhu noradrenalinem, současně je indikována agresivní antibiotická léčba. Nejsou stanoveny hodnoty, při kterých by měl být TK zvyšován. Srdeční činnost V akutní fázi mozkového infarktu často zjišťujeme srdeční arytmie. Zásadní význam pro detekci arytmií má provedení vstupního 12svodového EKG a následná kontinuální monitorace alespoň 1svodového EKG (doporučená doba monitorace není stanovena, monitorace většinou probíhá po dobu hospitalizace pacienta na iktové jednotce). Většinou se jedná o tachykardii (TF 100/min.), přičemţ nejčastější je sinusová tachykardie a fibrilace síní s rychlým převodem na komory. Při výrazných tachykardiích (TF většinou 160/min.) dochází k poklesu srdečního výdeje a tím i TK. Tyto hemodynamicky významné tachykardie je proto nutné vţdy urgentně léčit. I tachykardie, které sice nedosahují hemodynamické významnosti, ale přetrvávají, vyčerpávají myokard a léčba směřující ke zpomalení TF pod 100/min. je nutná i v těchto případech. Při kaţdé tachykardii je nezbytné řešit psychomotorický neklid antipsychotiky, bolest analgetiky, zvýšenou teplotu antipyretiky,

14 14 protoţe tyto stavy mohou být přímou příčinou tachykardie. Častou příčinou tachykardie bývá hypoxie (stagnační hypoxie při arteriální hypotenzi, hypoxemická hypoxie při respirační insuficienci, anemická hypoxie při nízké koncentraci hemoglobinu v krvi). Při progresi hypoxie naopak dochází ke zpomalování TF a kritická hypoxie se projeví bradykardií, která můţe vyústit do asystolie. V těchto případech musí být zajištěna oxygenoterapie a postupy směřující k odstranění příčiny hypoxie. Odstranění příčiny sinusové tachykardie obvykle vede k normalizaci TF. Při fibrilaci síní však i po vyřešení výše uvedených faktorů můţe tachykardie přetrvávat (většinou však dojde alespoň ke zpomalení TF). Lékem první volby ke zpomalení TF obvykle bývá metoprolol. Verapamil je dáván v případech, kdy je metoprolol kontraindikován (především u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí) nebo tam, kde terapie metoprololem nebyla efektivní (vţdy s dostatečným časovým odstupem, tyto dva léky se totiţ nesmí kombinovat). U pacientů s příznaky srdečního selhávání jsou oba léky nevhodné kvůli negativně inotropnímu účinku. V těchto případech je na místě podání digoxinu a v případě insuficientního efektu zahájení léčby amiodaronem. Před nasazením amiodaronu je moţné zkusit efekt magnesium-sulfátu. Rozhodnutí o farmakologické nebo elektrické kardioverzi je v kompetenci kardiologa. Bradykardie (TF 50/min.) u pacienta s akutním mozkovým infarktem je méně častá neţ tachykardie a většinou je příznakem akutního infarktu myokardu nebo je způsobená iatrogenně bradykardizujícími léky. Stejně jako výrazné tachykardie, i příliš nízké tepové frekvence (většinou 40/min.) jsou hemodynamicky významné. Symptomatickým lékem první volby je atropin, v případě neefektivity a výrazné bradykardie je indikováno podávání katecholaminu (dopamin, dobutamin, isoprenalin, adrenalin) a zavedení dočasné kardiostimulace. V této situaci je nutné vysadit všechny bradykardizující léky (beta-blokátory, verapamil, digoxin, amiodaron aj.).

15 15 Organická onemocnění srdce a iontové dysbalance (zejména nízké nebo vysoké hladiny kalia a magnesia) mohou způsobovat arytmie (tachykardie i bradykardie). Proto je při zjištění kaţdé významné arytmie indikováno provedení transthorakální echokardiografie a vyšetření iontogramu. Glykémie V akutní fázi mozkového infarktu velmi často zjišťujeme hyperglykémii 26. Hyperglykémie je spojena s větším objemem infarktu a horším výsledným stavem 27. U pacientů léčených trombolýzou hyperglykémie sniţuje pravděpodobnost dosaţení rekanalizace a současně zvyšuje riziko krvácení 28. Při glykémii nad 10 mmol/l by měla být zahájena léčba inzulínem 29. Podávání 10-20% roztoků glukosy v prvních 24 hodinách je indikováno jen při glykémii pod 2,8 mmol/l 14. Tělesná teplota Zvýšená tělesná teplota pravděpodobně zvětšuje rozsah mozkové ischemie a bylo prokázáno, ţe zhoršuje výsledný stav pacientů 30. Při tělesné teplotě 37,5 C je indikováno podávání paracetamolu a fyzikální chlazení 14, při neefektivitě bývá antipyretikem druhé volby metamizol. Zvýšená tělesná teplota u pacienta s mozkovým infarktem v převáţné většině případů signalizuje rozvoj infekční komplikace (infekce dýchacích cest a plic, močové infekce, infekce z ţilního katétru). U kaţdého zvýšení tělesné teploty zvaţujeme na prvním místě ponechání případně výměnu invazivních vstupů. V případech prokázané infekce pátráme po zdroji (kromě mikrobiologického vyšetření sputa a stěrů z horních cest dýchacích vyšetřujeme i moč, hemokultury, invazivní vstupy), empiricky zavádíme širokospektrou antibiotickou terapii a podle výsledků pak eventuálně tuto terapii upravujeme. Vnitřní prostředí V akutní fázi mozkového infarktu je nutná adekvátní hydratace. Hypovolemie způsobuje hypotenzi, čímţ se sniţuje cerebrální perfúzní tlak. Navíc, zvýšená viskozita krve

16 16 můţe prohloubit hyperkoagulační stav. Nízký cerebrální perfúzní tlak a hyperkoagulace můţe zvětšit rozsah mozkové ischemie. K doplnění tekutin v prvních 24 hodinách jsou doporučovány infúze fyziologického roztoku, nikoli infúze glukózy vedoucí k neţádoucí hyperglykemii 31. U pacientů s renální insuficiencí snadněji dochází k rozvoji hypervolemie, která můţe vést k přetíţení oběhu zejména u pacientů se srdeční nedostatečností a vyvolat u nich městnání v malém oběhu aţ plicní edém. Základním lékem při plicním edému je furosemid. U pacienta s akutním mozkovým infarktem je proto nezbytné sledovat vnitřní prostředí, bilanci tekutin, v závaţnějších případech je třeba zavést centrální ţilní katétr a sledovat centrální ţilní tlak (cílová hodnota 6 12 cm H 2 O). Výţiva Časně (do 24 hodin) zahájená výţiva sniţuje riziko komplikací u pacientů postiţených akutním mozkovým infarktem. Jednoznačně je preferována výţiva enterální. Častým problémem bývá dysfagie, která často znemoţňuje orální výţivu. Dysfagie se obvykle během několika dní (většinou do týdne) upravuje, nicméně toto období je nutné překlenout zavedením nasogastrické sondy. Ta slouţí nejen k aplikaci výţivy a tekutin, ale je i významným opatřením proti aspiraci, a tím sniţuje výskyt aspiračních bronchopneumonií. Trombembolická nemoc Imobilita způsobená mozkovým infarktem představuje riziko hluboké ţilní tromboózy a plicní embolie. Součástí prevence je adekvátní hydratace, časná mobilizace a podávání nízkomolekulárního heparinu v profylaktických dávkách, význam mohou mít i kompresivní punčochy (nebo alespoň bandáţe dolních končetin). Podávání nízkomolekulárního heparinu v dávkách vyšších neţ profylaktických není v prvních cca 10 dnech po vzniku mozkového infarktu doporučeno pro vyšší incidenci hemoragických komplikací 32.

17 17 Psychomotorický neklid U pacientů postiţených akutním mozkovým infarktem (zejména na terénu demence) často dochází k rozvoji hyperaktivního typu deliria, jehoţ nejnápadnějším projevem bývá psychomotorický neklid. Neklid způsobuje tachykardie a nese s sebou riziko vzestupu krevního tlaku, coţ je nebezpečné zejména během trombolytické terapie, kdy můţe snadněji dojít k mozkovému krvácení. U pacientů s expanzivní mozkovou ischemií neklid vede k prohloubení nitrolební hypertenze. V prvé řadě mají být kauzálně řešeny stavy, které se na neklidu podílí nebo ho přímo způsobují (metabolické poruchy, abstinenční syndromy, infekce atd.). Často však je neklid přímým důsledkem ischemického poškození mozku. Základem symptomatické terapie mají být antipsychotika a nikoli, jak bývá zvykem, benzodiazepiny 33. Důvodem je, ţe sedativně účinkující benzodiazepiny mají negativní vliv na respirační funkce. Lékem první volby pro léčbu neklidu obvykle bývá tiaprid. Při nedostatečném efektu je moţné jej nahradit haloperidolem, který ale má vyšší incidenci neţádoucích účinků včetně extrapyramidových. Haloperidol můţe být nasazen hned v případě intenzivního neklidu. Benzodiazepny (diazepam, midazolam) jsou však indikované u pacientů závislých na alkoholu nebo i samotných benzodiazepinech, u kterých hrozí rozvoj abstinenčního syndromu. V těchto případech je často nutná kombinace benzodiazepinu s tiapridem nebo haloperidolem. Alternativou benzodiazepinů u pacientů závislých na alkoholu je clomethiazol. Sedativní fenothiazinová antipsychotika (levomepromazin, chlorpromazin) by měla být rezervována pro rezistentní formy hyperaktivního deliria, protoţe mají řadu neţádoucích účinků včetně arteriální hypotenze. Epileptické záchvaty Při mozkovém infarktu je výskyt časných epileptických záchvatů (v prvních hodinách po vzniku infarktu) popisován u 2 33 % pacientů a výskyt pozdních epileptických záchvatů

18 18 (v prvních dnech po vzniku infarktu) u 3 67 % pacientů 34. Jedná se o záchvaty parciální nebo sekundárně generalizované. K rozvoji postischemic stroke epilepsie po měsících aţ letech dochází u 2 4 % pacientů postiţených mozkovým infarktem 34. Pokud k záchvatu v akutní fázi mozkového infarktu dojde, je na místě bolusové podání benzodiazepinu (klonazepamu, diazepamu, midazolamu). Tento postup většinou záchvat zastaví, často však záchvat odezní spontánně předtím, neţ stihneme bolus aplikovat. Za této situace je třeba pátrat po abnormitách vnitřního prostředí, které epileptický záchvat mohou způsobovat (hypoglykémie, hypoxie, hypokapnie, hyponatrémie, hyperosmolalita, urémie, hyperamonémie), a v případě průkazu tuto abnormitu napravit. Výskyt izolovaného epileptického záchvatu na počátku mozkového infarktu většinou není důvodem k zahájení profylaktické antiepileptické léčby. Při recidivě epileptického záchvatu a současném vyloučení napravitelné moţné příčiny v abnormitách vnitřního prostředí většinou přistupujeme (z obav před dalšími záchvaty) k nasazení antiepileptika (valproátu, karbamazepinu, v poslední době preferovaného lamotriginu). V akutní fázi mozkového infarktu výjimečně dochází k rozvoji status epilepticus, jehoţ algoritmus léčby se nijak neliší od standardní léčby status epilepticus. Mozkový edém a nitrolební hypertenze Mozkový edém je hlavní příčinou časné deteriorace a smrti u pacientů s rozsáhlým mozkovým infarktem 14. Ţivot ohroţující mozkový edém se obvykle objevuje mezi 2. a 5. dnem po vzniku mozkového infarktu 14. Rozsáhlé mozkové infarkty v povodí ACM, které vedou k poruše vědomí (alespoň somnolenci), jsou jednoznačně indikovány k provedení dekompresní kraniektomie 35. Indikační kriteria pro dekompresní kraniektomii jsou následující 35 : věk let; těţký neurologický deficit (NIHSS 15); rozvoj somnolence, soporu nebo komatu; ischemie přesahující polovinu povodí ACM dle CT (s nebo bez současného infarktu v povodí ACA

19 19 nebo ACP na stejné straně); objem infarktu 145 cm 3 dle MR-DWI; čas do 45 hodin (operace do 48 hodin) od vzniku příznaků. Dekompresní kraniektomie je také indikována při expanzivně se chovajících infarktech mozečku, kde hrozí útlak mozkového kmene. Přes snahu rozhodovat o dekompresní kraniektomii na základě uvedených indikačních kritérií, v některých případech je nutné rozhodovat individuálně. Součástí léčby nitrolební hypertenze je elevace horní poloviny těla o 30, zajištění adekvátní oxygenace a cerebrálního perfúzního tlaku (ten je funkcí systémového krevního tlaku), tlumení bolesti a neklidu. Podpůrnou terapií nitrolební hypertenze je osmoterapie. Manitol bývá podáván v případě rozvoje expanzivně se chovající ischémie s přetlakem středočárových struktur. V těchto případech mohou být pouţity i hypertonické solné roztoky. Prospěch manitolu či hypertonických solných roztoků u pacientů s mozkovým infarktem ale nebyl nikdy prokázán.

20 20 3 Cerebrovaskulární program FN u sv. Anny krátké představení Ačkoliv pacienti s CMP byli historicky vţdy hospitalizováni na I. neurologické klinice, cerebrovaskulární program definovaný personálním, materiálně-technickým a organizačním zázemím byl ustanoven aţ relativně nedávno. Hlavním motorem rozvoje cerebrovaskulárního programu byl rozvoj moderních rekanalizačních způsobů léčby, nejprve intravenózní trombolýzy a následně intervenčních metod. Trombolytický program (a ve skutečnosti i cerebrovaskulární program) byl ustanoven od poloviny roku 1998 jako jeden z prvních trombolytických programů v České republice (ČR). Interveční cerebrovaskulární program byl ustanoven od roku Personálně byl cerebrovaskulární program zajištěn původně 2 lékaři, v současné době 4 lékaři. Moderní iktová jednotka jako součást intenzivní jednotky s 6 lůţky byla otevřena v roce Vedoucím cerebrovaskulárního programu od jeho vzniku byl autor této publikace, a to s výjimkou let z důvodu pracovního pobytu na University of Texas at Houston. Na tomto předním pracovišti také absolvovali měsíční pobyty další dva lékaři cévního týmu. Klinické zkušenosti, které lékaři získali při pobytu na Texaské universitě, byly velmi důleţité pro úspěšný rozvoj cévního programu ve FN u sv. Anny. Autor této publikace měl navíc moţnost získat vzdělání, které mělo zásadní význam pro rozvoj dalšího atributu cerebrovaskulárního programu výzkumu. Toto vzdělání obsahovalo (ve zkratce): úvod do klinického a epidemiologického výzkumu 3 měsíce, design klinických studií 3 měsíce, design klinického výzkumu 3 měsíce, způsob psaní vědeckých publikací 3 měsíce, biostatistika 4 měsíce, čtení a hodnocení vědeckých publikací 3 měsíce, etika ve výzkumu 3 měsíce.

21 21 4 Cerebrovaskulární výzkum ve FN u sv. Anny Výzkum na poli cerebrovaskulárních onemocnění na I. neurologické klinice FN u sv. Anny má krátkou, ale úspěšnou historii. První publikace v impaktovaném časopise byla z našeho pracoviště v roce Od té doby byla publikována řada prací, z toho 3 v nejprestiţnějším časopise na poli cerebrovaskulárních onemocnění STROKE. Vzhledem k tomu, ţe jde vůbec o první publikace v tomto časopise z jakéhokoli pracoviště v ČR, povaţujeme tyto publikace za historický úspěch nejenom naší nemocnice, ale celé cerebrovaskulární komunity v ČR. Obsahově je cerebrovaskulární výzkum zaměřen vysoce prakticky a má pomoci řešit nejdůleţitější problémy, s kterými se setkáváme v kaţdodenní praxi a které sniţují účinnost nebo limitují dopad moderních (rekanalizačních) způsobů léčby na zdraví pacientů s CMP. Tyto problémy mohou být rozděleny do několika okruhů a těmto okruhům odpovídá i členění další části tohoto textu. Problémy současné péče o pacienty s mozkovým infarktem A) Problémem léčby je nedostatečná účinnost intravenózní trombolýzy, protoţe vede pouze k omezenému počtu rekanalizací. Intravenózní trombolýza je přitom jedinou kauzální, široce rozšířenou a účinnou terapií pro pacienty s mozkovým infarktem. Dále o moţnostech akcelerace účinku intravenózní trombolýzy viz kapitola 5 Akcelerace účinku intravenózní trombolýzy (str. 23). B) Dalším problémem je, ţe nejsou známa kriteria, která by definovala podskupiny pacientů, kteří mají vyšší prospěch nebo vyšší riziko z léčby intravenózní trombolýzou. Stejně tak

22 22 nejsou známa jednoduchá klinická kriteria, která by pomohla rozhodnout, který pacient má být indikován k intervenčnímu řešení okluze intrakraniální tepny. Intervenční postup je v řadě center pouţíván k dosaţení rekanalizace u pacientů, kde selhala intravenózní trombolýza (kombinovaná intravenózní-intraarteriální trombolýza). Blíţe o selekci pacientů viz kapitola 6. Selekce pacientů s akutním mozkovým infarktem (str. 95). C) Zásadním omezením, které brání, aby trombolýza měla širší dopad na zdraví pacientů, je, ţe většina pacientů s akutním mozkovým infarktem se dostaví do nemocnice pozdě. Důvodem je, ţe pacienti nebo jejich okolí nereaguje adekvátně (volání 155) na vznik příznaků CMP. Zvýšení povědomí o CMP je tak zásadním předpokladem, aby moderní léčebné metody mohly mít dopad na zdraví pacientů. Další potřebou z hlediska organizace péče je vytvoření takové sítě trombolytických center v ČR, která bude optimálně odpovídat zdravotním potřebám a zároveň léčit maximum pacientů trombolýzou. Blíţe o budování povědomí o CMP a organizaci péče je pojednáno v kapitole 7 Povědomí o CMP a organizace cerebrovaskulární péče (str.148).

23 23 5 Akcelerace účinku intravenózní trombolýzy Tato kapitola ve své úvodní části vysvětluje význam dosaţení rekanalizace v terapii mozkového infarktu. Dále kapitola 5 uvádí přehledový článek týkající se role neurosonografického vyšetření v diagnostice rekanalizace stejně jako obecný přehled o terapeutické aplikaci ultrazvuku. V poslední části uvádíme 2 originální práce věnované akceleraci účinku intravenózní trombolýzy pomocí ultrazvuku a mikrobublin. Obecný úvod význam rekanalizace pro prognóu pacientů Standardní léčbou akutního mozkového infarktu je v současnosti intravenózní trombolýza. Hlavní výhodou léčby intravenózní trombolýzou je, ţe je to technicky jednoduchá, levná a široce pouţitelná léčebná metoda. Cílem trombolýzy je dosaţení rekanalizace uzavřené mozkové tepny pomocí intravenózní aplikace trombolytika. Rekanalizace můţe být kompletní (kompletní restituce průtoku mozkovými tepnami) nebo parciální. Při parciální rekanalizaci většinou dojde ke zmenšení trombu a jeho posunutí distálním směrem do tepny menšího průměru. Rekanalizace je hodnocena buď angiograficky nebo sonograficky. Řada studií ukázala, jaký význam má rekanalizace pro prognózu pacienta. Při srovnávání výsledků jednotlivých studií zaměřených na dosaţení rekanalizace je potřeba si uvědomit, ţe výsledky nemusí být zcela srovnatelné, protoţe neexistuje jednotná angiografická klasifikace rekanalizací (nejčastěji se pouţívají Thrombolysis in Myocardial Ischemia, neboli TIMI kriteria, vyvinutá původně v kardiologii). Kromě angiografického hodnocení můţe být rekanalizace hodnocena téţ sograficky. V případě hodnocení rekanalizací intrakraniálních tepen sonograficky, se nejčastěji pouţívají tzv. Thrombolysis in Brain Ischemia (TIBI) kriteria (blíţe viz kapitoly 5.1 a 5.2). Hodnocení rekanalizací dosaţených

24 24 intravenózní trombolýzou pomocí transkraniálního ultrazvuku má velkou výhodu oproti angiografickému vyšetřování, protoţe pacienty je moţné transkraniálním ultrazvukem monitorovat, a získat tak údaje o čase, kdy dojde k rekanalizaci. V případě angiografického vyšetření toto není moţné, protoţe angiografie podává informace pouze v jednom časovém okamţiku. Dosud nejlepší údaje o rekanalizaci dosaţené pomocí intravenózní trombolýzy a hodnocené sonograficky pochází ze studie CLOTBUST, protoţe šlo o randomizovanou a zaslepenou studii 16. Ve studii CLOTBUST bylo celkem 126 pacientů léčeno tpa a monitorováno kaţdých 30 minut pomocí transkraniálního ultrazvuku. (Blíţe je o této studii pojednáno v kapitole 5.1 a zejména 5.2). V grafu 5.1 na následující stránce je ukázáno, jak často se ve studii CLOTBUST vyskytly kompletní a parciální+kompletní rekanalizace u pacientů v prvních 120 minutách léčby intravenózní trombolýzou. Je patrné, ţe kompletních rekanalizací bylo dosaţeno pouze u 13 % pacientů. Kompletních a parciálních rekanalizací bylo dosaţeno ve 120 minutě u 45 % pacientů. Tyto údaje demonstrují hlavní limitaci intravenózní trombolýzy a touto limitací je nedostatečná schopnost dosáhnout kompletní rekanalizace.

25 procento rekanalizací 25 Graf 5.1 Modifikovaný obrázek z Alexandrov et al. NEJM 2004 údaje o parciální rekanalizaci nebyly dosud publikované. Graf ukazuje procento rekanalizací prvních 120 minut po zahájení intravenózní trombolýzy. Zajímavé je, ţe většina rekanalizací se objeví jiţ v prvních 30 minutách. Parciálních rekanalizací je více neţ kompletních rekanalizací Kompletní a parciální+kompletní rekanalizace ve studii CLOTBUST čas Kompletní rekanalizace Parciální+kompletní rekanalizace Zásadní klinickou otázkou důleţitou pro prognózu a rozhodování o další léčbě pacienta je, jaký je vztah mezi stupněm rekanalizace a následným klinickým stavem pacienta po léčbě intravenózní trombolýzou. Výsledky analýzy vztahu stupně rekanalizace a prognózy pacientů ve studii CLOTBUST 16 vidíme v níţe uvedeném grafu 5.2 na následující straně. Tento graf ukazuje závislost tíţe neurologického deficitu (měřeného pomocí NIHSS škály) v prvních 24 hodinách po léčbě intravenózní trombolýzou u pacientů, kteří dosáhly kompletní, parciální nebo ţádné rekanalizace.

26 NIHSS-průměr 26 Graf 5.2 Modifikovaný obrázek z Mikulík et al. Circulation 2007 údaje o parciální rekanalizaci nebyly publikované. NIHSS podle stupně rekanalizace kompletní rekanalizace parciální rekanalizace žádná rekanalizace min 30 min 60 min 90 min 120 min 24h čas Z výše uvedeného grafu 5.2 je patrné, ţe kompletní rekanalizace (plná čára v grafu) významně redukuje neurologický deficit v prvních 24 hodinách (měřeno pomocí NIHSS). Parciální rekanalizace sice vede k jistému zlepšení tíţe neurologického deficitu, tato změna se ale zásadně jiţ neliší od situace, kdy není dosaţeno ţádné rekanalizace (přerušovaná čára v grafu). Naše práce je v souladu s řadou dalších prací 17, 18 a ukazuje, ţe dosaţení kompletní rekanalizace je hlavním modifikovatelným parametrem, který dokáţe zlepšit prognózu u pacientů s akutním mozkovým infarktem. Na tomto poznání je v současné době zaloţeno klinické rozhodování, které směţuje k dosaţení kompletní a trvalé rekanalizace všemi dostupnými prostředky (např. intervenčními). Je také známo na základě analýzy výsledku hlavních trombolytických studií, ţe čím časněji je rekanalizace dosaţeno, tím je větší pravděpodobnost lepšího výsledného stavu měřeného např. pomocí modifikované Rankinovi škály za 3 měsíce 10. Obecně akceptovaným

27 27 vysvětlením je, ţe déle trvající uzávěr tepny vede k rozsáhlejší ischémii a tím těţšímu postiţení. Existuje ovšem ještě další teoretické vysvětlení a to, ţe čím časněji je trombolýza aplikována, tím je větší šance na dosaţení rekanalizace a naopak (neboli stárnutí krevní sraţeniny způsobuje větší rezistenci na působení trombolytik). Ke vyjasnění, které vysvětlení je správné, jsme vyvinuli výzkumný protokol nazvaný CLOTBUST-PRO, který je realizován na bázi mezinárodní spolupráce 36. Publikovaný protokol studie je uveden v následující kapitole 5.1.

28 Studie CLOTBUST-PRO Saqqur M, Tsivgoulis G, Molina CA, Demchuk AM, Garami Z, Barreto A, Spengos K, Forteza A, Mikulik R, Sharma VK, Brunser A, Martinez P, Montaner J, Kohrmann M, Schellinger PD, Alexandrov AV. Design of a prospective multi-national CLOTBUST collaboration on reperfusion therapies for stroke (CLOTBUST-PRO). Int J Stroke. 2008;3: V předchozím textu bylo vysvětleno, proč je důleţité provedení studie CLOTBUST-PRO. V rámci studie CLOTBUST-PRO bude zařazeno celkem 480 pacientů. Všichni pacienti budou léčeni standardní dávkou intravenózní trombolýzy a monitorováni pomocí transkraniálního ultrazvuku po dobu prvních 2 hodin. Hlavním cílem je zjistit, zda-li časná léčba intravenózní trombolýzou povede k častější rekanalizaci a jaký je vztah mezi načasováním rekanalizace a výsledným stavem pacientů. Studie má řadu dalších sekundárních endpointů, např. stanovení, zda-li čas dosaţení rekanalizace ovlivňuje výskyt symptomatických intracerebrálních krvácení. Protokol studie CLOTBUST-PRO je uveden niţe.

29 29

30 30

31 31

32 32

33 33

34 34

35 35

36 36 Nové metody rekanalizace Ve výše uvedeném grafu 5.2 na str. 26 jsme demonstrovali vztah mezi stupněm rekanalizace a prognózou pacienta na základě dat ze studie CLOTBUST. V současné době je tento vztah dobře dokumentován s pouţitím údajů i z jiných studií 17, 18. Výsledkem je, ţe poznání významu rekanalizace pro prognózu pacienta vede k hledání nových a účinnějších způsobů rekanalizace, neţ je intravenózní nebo intraarteriální trombolýza. Jiţ dříve zmíněná 17, 18 mechanické extraktory jsou sice velmi perspektivní rekanalizační techniky, nicméně jejich pouţití je limitované, protoţe vyţaduje erudici v intervenčních technikách, přítomnost dostatečného mnoţství specialistů a dostupnost angiolinky, které jsou omezené. Navíc extraktory jsou zatím značně nákladné. Proto jsou perspektivní metody, které by jednak vedly ke zvýšené účinnosti v dosaţení rekanalizace a jednak byly levné, dostupné a široce pouţitelné. Houstonská skupina v čele s profesorem Alexandrovem byla pionýrem ve vývoji koncepčně zcela nové metody slouţící k akceleraci efektu intravenózní trombolýzy. Touto metodou je pouţití transkraniálního ultrazvuku jako terapeutického nástroje, který dokáţe v důsledku mechanického působení ultrazvukových vln dosáhnout vyšší účinnosti trombolytika (ultrazvuk + trombolytikum = sonotrombolýza). Tohoto efektu lze dosáhnout běţnými ultrazvukovými přístroji a tato metoda by mohla být tedy jednoduše aplikovatelná v širokém měřítku. V dalším textu (kapitola 5.2) uvádíme přehled diagnostických a terapeutických aplikací ultrazvuku. Tento text bude tvořit ústřední kapitolu v knize Cerebrovascular Ultrasound in Stroke Prevention and Treatment a zde slouţí jako teoretická základna pro 2 originální práce, které se zabývají sonotrombolýzou s pouţitím echokontrastních látek. Tyto dvě originální práce jsou uvedené v následujících kapitolách 5.3 a 5.4.

37 Ultrasound in Acute Stroke: Diagnosis, Reversed Robin Hood Syndrome and Sonothrombolysis In: Alexandrov AV (Ed). Cerebrovascular Ultrasound in Stroke Prevention and Treatment (2nd Edition). Oxford - Wiley 2010 (in press). Andrei V. Alexandrov 1, Robert Mikulik 2, Andrew Demchuk 3 1. Comprehensive Stroke Center,University of Alabama Hospital, Birmingham, AL 2. Department of Neurology, Masaryk University, Brno, Czech Republic 3. Department of Clinical Neurosciences, University of Calgary, Calgary, Alberta Canada

38 38

39 39

40 40

41 41

42 42

43 43

44 44

45 45

46 46

47 47

48 48

49 49

50 50

51 51

52 52

53 53

54 54

55 55

56 56

57 57

58 58

59 59

60 60

61 61

62 62

63 63

64 64

65 65

66 66

67 67

68 68

69 69

70 70

71 71

72 72

73 73

74 74

75 Alexandrov A. V., Mikulík R., Ribo M., Sharma V. K., Lao A. Y., Tsivgoulis G., Sugg R. M., Barreto A., Sierzenski P., Malkoff M. D., Grotta J. C.: A pilot randomized clinical safety study of sonothrombolysis augmentation with ultrasound-activated perflutren-lipid microspheres for acute ischemic stroke. Stroke 2008;39: V předchozí kapitole jsme shrnuli diagnostické a terapeutické aplikace ultrazvuku. V této a další kapitole uvádíme originální práce zabývající se sonotrombolýzou s mikrobublinami (mikrobubliny=echokontrast). Komentář k níţe uvedené publikaci: A pilot randomized clinical safety study of sonothrombolysis augmentation., nebo-li studie DEFINITY byla vůbec první humánní randomizovaná studie testující efekt sonotrombolýzy a mikrobublin. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě standardní dávkou intravenózní tpa nebo k léčbě: tpa + 2 hodinová monitorace TCD + 2,8ml echokontrastní látky Deficity. Studie demonstrovala, ţe echokontrast dobře proniká do oblasti uzávěru mozkové tepny, kde tak můţe být uplněn jeho biologický účinek. Echokontrastní látky často pronikaly i za oblast tepenného uzávěru, coţ by v budoucnu teoreticky mohlo být vyuţito např. k přenesení molekul kyslíku navázaných na mikrobubliny a okysličení tkáně za uzávěrem. Dále studie prokázala bezpečnost a proveditelnost léčby sonotrombolýzou s mikrobublinami. Studie byla ukončena z administrativních důvodů, protoţe byla vyvinuta nová echokontrastní látka MRX 801. (První studii s pouţitím MRX 801, studii TUCSON, uvádíme v následující kapitole 5.4). Autor této publikace zařadil do studie DEFINITI většinu pacientů během svého pracovního pobytu v Houstonu. Souhrn studie je téţ poskytnut v předchozí kapitole 5.2 (podkapitola Sonolysis with microbubbles, strana 62).

76 76

77 77

78 78

79 79

80 80

81 81

82 Molina C. A., Barreto A. D., Tsivgoulis G., Sierzenski P., Malkoff M. D., Rubiera M., Gonzales N., Mikulik R., Pate G., Ostrem J., Singleton W., Manvelian G., Unger E. C., Grotta J. C., Schellinger P. D., Alexandrov A. V. Transcranial ultrasound in clinical sonothrombolysis (TUCSON) trial. Ann Neurol. 2009;66:28-38 Komentář k níţe uvedené publikaci Studie TUCSON byla pokračováním studie DEFINITI (viz předchozí kapitola 5.3) a pouţívala nově vyvinutou echokontrastní látku MRX-801. MRX-801 je suspenze 3 fosfolipidů s fosfátovým pufrem, propylen-glykolem a glycerolem. Mikrobublina MRX-801 je sloţena ze stejných chemických látek jako mikrobublina Definity, nicméně koncentrace lipidů je v MRX-801 větší, bubliny jsou v průměru menší (kolem 0,9-1,0 µm versus 1,1-3,3 µm) a počet mikrobublin na jeden mililitr aktivovaného echokontrastu je větší (4 versus 1,2 x v jednom ml roztoku). Ve studii TUCSON byl echokontrast MRX-801 poprvé aplikován člověku. Před tím byla bezpečnost MRX-801 testována v řadě animálních experimentů a ani při dávce 15x přesahující maximální dávku u lidí nedošlo u opic (makak) k neţádoucím účinkům. Navíc MRX-801 má podobné chemické sloţení jako běţně pouţívána echokontrastní látka Definity a proto se neţádoucí účinky nepředpokládaly. Studie TUCSON tedy byla studií fáze 1 2, randomizovaná, placebem kontrolovaná, se vzestupným dávkováním MRX-801. Byly plánovány 4 skupiny pacientů s postupně vzestupným dávkováním: 1,4 ml, 2,8 ml, 5,6 ml a 11,2 ml. V kaţdé skupině mělo být 12

83 83 pacientů léčeno intravenózní tpa + MRX-801+ TCD po dobu 90 minut. V kontrolní skupině mělo být 6 pacientů (pro kaţdé z dávkovacích schémat) léčených tpa. Studie byla předčasně zastavena poté, co došlo ke 3 symptomatickým krvácením ve skupině léčené 2,8 ml MRX-801. Ţádné symptomatické krvácení se nevyskytlo jak ve skupině léčené 1,4 ml MRX-801, tak v kontrolní skupině léčené pouze tpa. Kompletní rekanalizace se vyskytla u 67 % pacientů léčených 1,4 ml MRX-801, u 45 % pacientů léčených 2,8 ml MRX-801 a u 33 % pacientů léčených pouze tpa (kontrolní skupina). Zda-li výskyt 3 symptomatických intracerebrálních krvácení byl způsobený podáním MRX-801 v dávce 2,8 ml, není jasné. Další analýza studie totiţ ukázala, ţe průměrný TK byl vyšší u pacientů s krvácením neţ u pacientů bez krvácení (došlo k porušení protokolu, protoţe nebyla dodrţena kompenzace TK). Přestoţe existuje toto jednoduché vysvětlení pro vznik intracerebrálních krvácení, z vědeckého hlediska je nutné povaţovat krvácení za důsledek podání mikrobublin. Důsledek pro další výzkum v oblasti sonotrombolýzy s echokontrastními látkami je vysoce negativní. Firma Imarx produkující MRX-801 byla nucena propustit řadu zaměstnanců a zastavit další výzkum. V současné době se hledá cesta a financování studie fáze II s dávkou 1,4 ml MRX-801.

84 84

85 85

86 86

87 87

88 88

89 89

90 90

91 91

92 92

93 93

94 94

95 95 6 Selekce pacientů s akutním mozkovým infarktem k rekanalizační terapii Tato samostatná kapitola zahrnuje 2 tematické okruhy související se selekcí pacientů k léčbě rekanalizačními postupy. První okruh se týká selekce pacientů k intervečním zákrokům pomocí klinického neurologického vyšetření v případě selhání intravenózní trombolýzy (kapitoly 6.1 a 6.2). Druhá oblast se zabývá selekcí pacientů k intravenózní trombolýze pomocí CT-angiografie (kapitola 6.3). Podkapitolou přímo související s pouţítím CTangiografieje otázka bezpečnosti pouţití CT-angiografie u pacientů léčených intravenózní trombolýzou (kapitola 6.4). Na úvod je uveden teoretický podklad k následujícím kapitolám : Hledání skupin pacientů, kteří mají nebo nemají prospěch z určitých léčebných postupů má obecně zásadní význam v medicíně, protoţe umoţňuje stanovit nebo upravit indikační kritéria léčby (nejčastěji adoptovaná z klinických studií) tak, aby byli léčeni pouze ti pacienti, kteří z léčby profitují, a ne ti, kteří neprofitují nebo dokonce mohou být poškozeni. Konkrétně v případě CMP po průkazu efektu intravenózní trombolýzy ve studii NINDS byla následně jedna ze zásadních otázek, zda-li všichni pacienti zařazení do studie NINDS měli stejný prospěch nebo zda-li je moţné určit ty pacienty, kteří budou a kteří nebudou mít z léčby prospěch. Např. se uvaţovalo, ţe pacienti příliš vysokého věku a/nebo s těţkým deficitem by mohli mít menší nebo ţádný prospěch z léčby neţ pacienti mladšího věku a/nebo s lehčím neurologickým deficitem. Analýzy studie NINDS stejně jako další analýzy např. studie ECASS III však nezjistily ţádné podskupiny pacientů s menším nebo větším prospěchem z léčby intravenózní trombolýzou 37, 38. Do současné doby se tedy nepodařilo prokázat ţádný parametr, který by dokázal předpovědět účinnost trombolytik při léčbě

96 96 akutního mozkového infarktu. Toto je v zásadě pozitivní zjištění, protoţe je tak moţné neselektovaně léčit trombolýzou všechny pacienty s akutním mozkovým infarktem, čímţ můţe být léčeno a zachráněno více pacientů. Naší snahou bylo ale ukázat, zda-li dosud nezkoumaný parametr, CT-angiografie, dokáţe předpovědět účinnost trombolytika na léčbu. CT-angiografie je vyšetřením, které se v poslední době začlo často vyuţívat zejména u pacientů indikovaných k rekanalizační terapii, protoţe CT-angiografie dokáţe s určitou přesností diagnostikovat přítomnost uzávěru mozkové tepny. Vzhledem ke skutečnosti, ţe cílem podávání trombolytika je dosaţení rekanalizace uzavřené mozkové tepny, je logickou úvahou, ţe pacienti, kteří nemají tento uzávěr prokázaný na CT-aniografii, by nemuseli mít prospěch z podávání trombolytika. Blíţe se hypotézou o vztahu mezi normálním nálezem CT-angiografie při přijetí a výsledným stavem zabýváme v kapitole 6.3 (str. 121), která je uvedena níţe. Ačkoli CT-angiografie přináší důleţité informace o stavu cévního řečiště, podání kontrastní látky z důvodu CT-angiografie můţe pro pacienty představovat určité riziko. Kontrastní látky podáváné u pacientů s akutním mozkovým infarktem totiţ mohou teoreticky nejenom vést k poškození ledvin, ale mohou i např. interferovat s bezpečností a účinností trombolytik. Otázku bezpečnosti CT-angiografie u pacientů s akutním mozkovým infarktem léčenými tpa pomohla osvětlit naše práce viz kapitola 6.4 níţe (str.128). Pacienti, kteří jsou léčení intravenózní trombolýzou a nedojde u nich k rekanalizaci tepny, jsou často indikování k záchranným (rescue) intervenčním výkonům, jako např. intraarteriální trombolýza nebo mechanická rekanalizace. Na některých pracovištích je moţné vyuţít transkraniální ultrazvuk ke zjištění, zda-li po skončení intravenózní trombolýzy skutečně došlo nebo nedošlo k rekanalizaci, a který pacient tak můţe být indikován k diagnostické angiografii (invazivní výkon s komplikacemi) a případné intervenci. Dostupnost transkraniálního ultrazvukového vyšetření a zkušených sonografistů je ale obecně