PRINCIPY CÍLENÉ LÉČBY V ONKOLOGII. Doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D.

Transkript

1 PRINCIPY CÍLENÉ LÉČBY V ONKOLOGII Doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D.

2 AACR Cancer Progress Report 2012 AACR, JAMA, 2012

3 EPIDEMIOLOGIE NÁDORŮ ČR počet obyvatel (2010) střední délka života: muži 73,45 / ženy 79,67 let mortalita celkem (2008) Téměř každý třetí občan ČR v průběhu svého života onemocní některým z nádorových onemocnění Incidence - 521,3 / (2008) Téměř každý čtvrtý občan ČR zemře v důsledku nádorového onemocnění

4 EPIDEMIOLOGIE NÁDORŮ Zemřelí podle vybraných skupin příčin smrti a věku, ČR, 2005

5 EPIDEMIOLOGIE NÁDORŮ Nejčastější solidní nádory u českých mužů 1. nádory prostaty (4 846) 2. nádory tlustého střeva a rekta (4 746) 3. plicní nádory (4 632) 4. nádory močového měchýře (1 827) 5. nádory ledvin (1 742) 6. nádory žaludku 7. nádory slinivky 8. melanomy (typ nádorů kůže) 9. nádory hrtanu 10. nádory jater

6 EPIDEMIOLOGIE NÁDORŮ Nejčastější solidní nádory u českých žen 1. nádory prsu (5 533 / TIS) 2. nádory tlustého střeva a rekta (3 236) 3. nádory těla děložního (1 782) 4. plicní nádory (1 617) 5. nádory vaječníků (1 276) 6. nádory hrdla děložního 7. nádory žaludku 8. nádory ledvin 9. nádory žlučníku 10. melanomy (typ nádorů kůže)

7 Incidence a mortalita solidních nádorů v ČR ZN karcinom prsu (C50) prsu u žen ZN kolorektální kolorekta (C18-C21) ca karcinom ZN plic (C34) plic Rok Počet na žen Počet na osob Rok Počet na osob ca prostaty renální ca ca slinivky břišní ZN prostaty (C61) 0 Rok Rok ZN ledviny (C64) Počet na mužů Počet na osob Rok Počet na osob incidence mortalita 0 ZN slinivky břišní (C25) Czech Cancer Care in Numbers 2009 Rok

8 Komplexní přístup v léčbě nádorů Chirurgie Radioterapie Farmakoterapie - Chemoterapie - Cílená biologická léčba

9 Cancer hallmarks dle autorů Hannahan D., Weinberg RA. Cell; 2011 terapeutické cíle

10 PROTINÁDOROVÁ LÉČBA BOJ S NÁDOROVOU BUŇKOU JE CÍLENÝ ZEJMÉNA NA: 1) ZAMEZENÍ JEJÍHO DALŠÍHO MNOŽENÍ x buněčnému cyklu x růstovým faktorům a jejich receptorům 2) ZAMEZENÍ PŘÍSUNU POTŘEBNÝCH ŽIVIN x angiogenezi x vzniku nukleových kyselin v buňce a tvorbě DNA

11 Cílená léčba Zvýšení efektivity Aktivita Bezpečnost Odlišné mechanismy účinku Odlišné mechanismy rezistence Odlišné nežádoucí účinky

12 tyrosine kinase inhibitors -ibs Farmakologické možnosti inhibice signálních drah nádorové buňky Anti- mabs -mab Anti-ligand mabs -mab ATP TK TK TK - - -

13

14 Stávající targets cílené léčby Receptory EGFR VEGF PDGF FGF Multikinázové inhibitory Signální transdukce Bcr-Abl mtor B-Raf K-Ras, N-Ras PI3K c-kit ALK, c-met - mabs nebo - nibs

15 Základní terminologie Monoklonální protilátky mají příponu mab (př. cetuximab, trastuzumab) Inhibitory intracelulární tyrozinkinázy (Tki) mají příponu nib (př. imatinib, erlotinib)

16 Názvosloví monoklonálních protilátek Označení a identifikace monoklonálních protilátek podle původu je zabezpečena vsunutím příslušného písmene: o myší (-omab) a potkaní (-amab) e křeččí (-emab) i z primátů (-imab) mu humánní (-mumab) zu humanizovaná (-zumab) xi chimerická (-ximab)

17 MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY VÝHODY Efektivita Kontrolovatelnost aplikace NEVÝHODY Nutnost aplikace ve zdravotnickém zařízení Nutnost zajištění žilního systému Vyšší vyskýt závažných alergických reakcí

18 Nežádoucí účinky mabs v závislosti na struktuře vyšší Chimerické - ximab Humanizované - zumab nižší Plně humánní - mumab

19 Klasifikace NU biologik dle Pichler at el */ Pichler et al., Curr OpinAllergy Clin Immunol 2

20 Klasifikace dle Pichler 2006 */ Alpha (α) Zvýšení hladiny cytokinů z důvodů exogenního podání (flu-like symptoms) nebo endogenního výdeje - cytokine release syndrome únava, teplota, myalgie, GIT obtíže Může vést až k cytokine storm (CRS) nadměrný výdej prozánětlivých cytokinů a aktivace komplementu (příklad TGN1412) Beta (β) Hypersensitivní reakce tři základní formy IgE mediated reactions opožděná IgG mediated reactions opožděná T-cell mediated reactions */ Pichler WJ. Adverse Side Effects to Biological Agents. Allergy;61: (2006)

21 Klasifikace dle Pichler 2006 */ Gamma (γ) Immune (cytokine) imbalance syndromes souvisí i s vnitřní aktivitou látky, vede k ovlivnění imunitního chování Immunosuprese - rekurence latentní infekce, malignity anti-tnfα a reaktivace TBC Immune imbalance autoimunitní onemocnění, např. LE infliximab, psoriáza - anti-tnfα nebo IFN α Není častá souvisí i s individuální charakteristikou pacienta atopie, komorbidity, latentní infekce */ Pichler WJ. Adverse Side Effects to Biological Agents. Allergy;61: (2006)

22 Klasifikace dle Pichler 2006 */ Delta (δ) Souvisí s targets, který je nadměrně exprimován např. v tumoru, ale rovněž tak ve zdravých bb. Zkřížená reaktivita Akneiformní rash a cetuximab anti EGFR Kardiotoxicita a trastuzumab */ Pichler WJ. Adverse Side Effects to Biological Agents. Allergy;61: (2006)

23 Klasifikace dle Pichler 2006 */ Epsilon (ε) Non-immunological side effects často mechanismus není objasněn Psychiatrické NUL nebo retinopatie a Interferon α Trombembolické komplikace a zhoršení NYHA a anti-tnfα */ Pichler WJ. Adverse Side Effects to Biological Agents. Allergy;61: (2006)

24 Názvosloví Tki co znamená přípona nib? nibs jsou farmakologicky inhibitory intracelulární domény receptoru Písmeno před nib značí typ receptoru, který je inhibován a-nib angiogenesis inhibitor pazopanib ti-nib tyrosine kinase inhibitor lapatinib rafe-nib raf kinase inhibitor sorafenib

25 Stávající targets cílené léčby Receptory EGFR VEGF PDGF FGF.na příkladu léčby metastazujícího karcinomu prsu

26 EGF TGFalpha Amphiregulin Betacellulin Epiregulin No known ligand Epiregulin Neuregulins HER 1 EGFR ErbB1 HER 2 ErbB2 Neu Her 3 and 4 ErbB3 ErbB4

27 HER-2 POZITIVNÍ KARCINOMY PRSU 1985 průkaz lidského genu Her-2/neu genu 1987 negativní prognostický význam u karcinomu prsu Karcinomy s prokázanou nadměrnou expresí HER-2 receptoru, případně amplifikací HER-2/neu genu IHC: exprese proteinu +3 (Herceptest) FISH: průkaz amplifikace genu Incidence celosvětová: 10-25% evropská: 17% česká: 14,2% (ročně cca pacientek) Yang-Feng et al. Cytogenet. Cell Genet. 1985; Slamon et al, Science 1987; Pegram et al, JCO 1998; Owens et al. Clin Breast Can 2004; Al-Kuraya K et al. Mod Pathol 2000; Fabian et al, Sborník BOD 2006,

28 HER-2 SIGNÁLNÍ DRÁHA HETERODIMERIZACE: HOMODIMERIZACE: HER-2/EGFR HER-2/HER-2 HER-2/HER-3 HER-2/HER-4 DIMERIZACE RECEPTORU = AKTIVACE RECEPTORU P PI3K/Akt signální dráha Shc/GRB2/ SOS RAS PI3-K RAF RAS/MAPK signální dráha PDK1 PDK2 Akt MEK mtor ER S6K GSK3β Kaspázy NFκB MAPK CCND1 STAT ELK INHIBICE APOPTÓZY AKTIVACE TRANSKRIPCE AKTIVACE PROLIFERACE AKTIVACE ANGIOGENEZE AKTIVACE TRANSLACE, PROTEOSYNTÉZY A METABOLISMU Jun/Fos MNK

29 OVLIVNĚNÍ HER-2 SIGNÁLNÍ DRÁHY AKTIVACE SIGNÁLNÍCH DRAH JINÝMI RECEPTORY MOŽNOST INTERVENCE: MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY

30 Trastuzumab(HERCEPTIN ): mechanismus účinku trastuzumab vazba na subdoménu IV HER-2 receptoru HER2 HER1-4 Buněčná membrána Franklin MC, et al. Cancer Cell. 2004;5(4):

31 Marty, JCO 2005 trastuzumab 1. linie metastazujícího karcinomu prsu

32 TRASTUZUMAB (Herceptin ) INDIKACE: léčba časného, lokálně pokročilého a metastatického HER-2 pozitivního karcinomu prsu NÚL: alergická reakce, horečka, třesavka, hypotenze kardiotoxicita průjem, nauzea, zvracení, vyrážky bolesti svalů a kloubů plicní infiltráty, penumonitis

33 pertuzumab(perjeta ): mechanismus účinku Trastuzumab vazba na subdoménu IV HER-2 receptoru HER2 Pertuzumabvazba na subdoménu IIHER-2 a inhibice dimerizace receptoru HER1-4 Buněčná membrána Franklin MC, et al. Cancer Cell. 2004;5(4):

34 CLEOPATRA: prodloužení celkového přežití Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel (n=402) Placebo + Trastuzumab + Docetaxel (n=406) Pvalue Median PFS 18.7 měsíců 12.4 měsíců HR=0.68 P<.0001 Improvement: 6.3 months Median OS 56.5 měsíců 40.8 měsíců Improvement: 15.7 months HR=0.68 P<.0002 PFS = progression-free survival(doba to progrese) OS = overall servival (celkové přežití) Swain SJ, et al. ESMO Abstract 350O_PR.

35 trastuzumab emtansin (T-DM1, KADCYLA ) Antibody-Drug Conjugate HER2 HER2 Buněčná membrána Intracelulární emtansine release inhibice polymerizace tubulů LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res. 2011;17(20):

36 EMILIA: T-DM1 vs Lapatinib + Capecitabinev druhé linii léčby metastazujícího Ca prsu 991 pacientek předléčených kombinací trastuzumab a taxany T-DM1 Lapatinib + Capecitabine Median PFS 9.4 měsíců 6.4 měsíců Median OS 30.9 měsíců 25.1 měsíců 12-month přežití 85.2% 78.4% P value HR=.65 P<.0001 HR=.682 P= month přežití 64.7% 51.8% Verma S, et al. N Engl J Med. 2012;367(19):

37 OVLIVNĚNÍ HER-2 SIGNÁLNÍ DRÁHY AKTIVACE SIGNÁLNÍCH DRAH JINÝMI RECEPTORY MOŽNOST INTERVENCE: INHIBITORY TYROSINKINÁZOVÉ AKTIVITY

38 INHIBITORY TYROSINKINÁSOVÉ AKTIVITY Reverzibilní Ireverzibilní VÝHODY Efektivita Dobrá tolerance léčby Možnost domácího podávání / tabletová podoba NEVÝHODY Kontrolovatelnost užívání Snadnější výroba plagiátů

39 LAPATINIB (Tyverb ) tyrosinkinásový inhibitor Reverzibilní inhibitor EGFR (HER-1), HER-2, Akt, MAPK Má aktivitu i u nádorů rezistentních na trastuzumab Je dobře tolerován INDIKACE: Nádory prsu po selhání trastuzumabu Konecny et al, 2006, Allen et al, 2002

40 LAPATINIB (Tyverb ) NÚL: GIT toxicita (průjem, dehydratace, bolesti břicha, nevolnost, zvracení) únava a poruchy spánku kožní toxicita - rash, pruritus, suchá kůže, HF syn. snížená ejekce pravé komory (2,5% pacientů) neutropenie plicní toxicita hepatotoxicita

41 Stávající targets cílené léčby Receptory EGFR VEGF.na příkladu léčby kolorektálního karcinomu.

42 EGFR inhibice u kolorektálního karcinomu EGFR overexpression až v 90% metastazujících nádorů Aktivace EGFR resultuje v inhibici apoptozy a následného proliferaci, migraci a angiogenezi Nádory exprimující EGFR mají horší prognozu Monoklonální protilátky proti EGFR Cetuximab, panitumumab Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) EGFR regorafenib Venook A. Oncologist. 2005;10: Mayer A, et al. Cancer. 1993;71:

43 Cetuximab (ERBITUX ) INDIKACE: léčba metastatického karcinomu tlustého střeva NÚL: akneiformní rash 76 90% alergická reakce únava průjmy nevolnost bolest hlavy

44 Panitumumab (VECTIBIX ) INDIKACE: léčba metastatického karcinomu tlustého střeva NÚL: kožní toxicita akneiformní vyrážka, zvýšený růst řas konjunktivitida zvracení, průjem bolesti břicha

45 regorafenib (STIVARGA ) INDIKACE: léčba metastatického karcinomu tlustého střeva po předchozí léčbě (III. nebo IV. linie léčby) NÚL: Alterace jaterních testů (elevace ALT, AST) Glukuronidace UGT1A1 genetický polymorfismus Hypertenze Kožní toxicita

46 VEGFinhibice u kolorektálního karcinomu VEGF stimuluje angiogenezi a tak zajišťuje, že krevní zásobení dostačuje potřebám exponenciálně rostoucího nádoru. U nemocných s nádory je hladina VEGF zvýšená jak v oběhu, tak v nádorové tkáni pokud je nádor hypoxický, začne exprimovat řadu onkogenů a vytváří tak místní prostření, které stimuluje produkci VEGF.

47 Tumor characteristics and environment promote VEGF expression EGF Hypoxia PDGF IGF-1 IL-8 bfgf COX-2 NO Oncogenes VEGF release Binding and activation of VEGFR Increased expression (MMP, tpa, upa, upar, enos, etc.) Survival P P Proliferation P P ANGIOGENESIS Migration Permeability PDGF = platelet-derived growth factor; IGF-1 = insulin-like growth factor 1 IL-8 = insulin-like growth factor 8

48 Bevacizumab (AVASTIN ) humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF (cévní endotelový růstový faktor) vychytává cirkulující VEGF v plazmě a tím snižuje jeho stimulační efekt na nádorovou angiogenezi Účinky: 1. zmenšení patologické cévní sítě v nádoru, která byla na VEGF závislá 2. normalizace nádorové cévní sítě (na VEGF nezávislé) zlepšení transportu cytostatik 3. snížení novotvorby cév v nádoru

49 Bevacizumab (AVASTIN ) INDIKACE: léčba metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku léčba metastatického karcinomu prsu, ledviny a nemalobuněčného plicního karcinomu NÚL: akcelerace hypertenze proteinurie zvýšené riziko arteriálních trombembolických příhod (CMP, IM ) zhoršené hojení ran (odstup od operace 4t) perforace GIT

50 Stávající targets cílené léčby Receptory VEGF, PDGF, FGF, c-kit multikinázové inhibitory.na příkladu léčby renálního karcinomu.

51 Možnosti cílené léčby Erlotinib Cetuximab Temsirolimu s Everolimus Bevacizumab Sunitinib Sorafenib Brugarolas, NEJM 2007

52 m-tor signální dráha Inhibitory m-tor signální dráhy: temsirolimus, everolimus ( a další v klinickém hodnocení) NÚL: hypersenzitivní reakce vyrážky kožní toxicita mukositida otok obličeje hyperglykémie nízký TK nauzea, anorexie, astenie obtížné hojení ran

53 Sunitinib maleát (SUTENT ) inhibuje několik kináz (PDGFR, VEGFR, c-kit ) INDIKACE: léčba karcinomu ledviny po selhání interferonu a GIST po selhání imatinibu NÚL: únava, snížená funkce štítné žlázy nažloutlé zbarvení kůže hand-foot syndrom (cca 13% pac.) GIT toxicita průjem, nevolnost, dyspepsie 46%, poškození dutiny ústní, změny chuti bronchospasmy, kašel neutropenie, trombocytopenie hypertenze

54 Sorafenib (NEXAVAR ) multikinázový inhibitor (PDGFR, VEGFR, c-kit, RAF, Flt-3 ) INDIKACE: léčba diseminovaného nádoru ledvin léčba inoperabilního nádoru jater NÚL: kožní reakce na dlaních a chodidlech (HF syndrom) vyrážka, alopecie, průjem, nevolnost, zvracení návaly horka únava, bolesti hlavy

55 Chronická myeloidní leukemia a GIST (gastrointestinální stromální nádory) Inhibuje fůzní protein Bcr-abl léčba chronické myeoloidní leukémie (+ ALL) a GIST (mutace v c-kit v 85%) odpověď až 70% pacientů!!!

56 Philadelphia Chromosome (BCR-ABL Translocation)

57 Imatinib mesylát (GLIVEC ) Inhibuje fůzní protein Bcr-abl léčba chronické myeoloidní leukémie (+ ALL) a GIST (mutace v c-kit v 85%) odpověď až 70% pacientů!!! NÚL: - neutropenie, trombocytopenie - nevolnost, zvracení, průjem, - otoky, křeče, bolesti kloubů

58 Současné možnosti použití cílené léčby u solidních nádorů Karcinom prsu trastuzumab, bevacizumab, lapatinib Karcinom tlustého střeva a konečníku bevacizumab, cetuximab, panitumumab Nemalobuněčný karcinom plic - erlotinib, bevacizumab, cetuximab Karcinom ledviny sunitinib, sorafenib, bevacizumab, temsirolimus, everolimus GIST imatinib, sunitinib Karcinom slinivky erlotinib Karcinomy hlavy a krku cetuximab Hepatocelulární karcinom sorafenib

59 Registrované mabs : úhrada v ČR Generický název Firemní název target indikace bevacizumab Avastin VEGF Kolorektum, Ca prsu, NSCLC, Ca ledviny cetuximab Erbitux EGFR1 kolorektum, H&N panitumumab Vectibix EGFR1 kolorektum rituximab Mabthera CD20 CLL, NHL pertuzumab Perjeta HER-2 Ca prsu IV.kl.st. trastuzumab Herceptin HER-2 Ca prsu, /žaludek/

60 Registrované - nibs úhrada v ČR Generický název Firemní název Indikace imatinib Glivec CML, GIST dasatinib Sprycel CML, ALL nilotinib Tasigna CML gefitinib Iressa NSCLC erlotinib Tarceva NSCLC, pankreas lapatinib Tyverb Ca prsu sorafenib Nexavar Ca ledviny, HCC sunitinib Sutent Ca ledviny

61 Registrované - nibs úhrada v ČR Generický název Firemní název Indikace pazopanib Votrient Ca ledviny afatinib Giotrif NSCLC bosutininb Bosulif CML vemurafenib Zelboraf melanom crizotinib Xalkori NSCLC regorafenib Stivarga kolorektum dabrafenib Tafinlar melanom everolimus Afinitor Ca ledviny

62 Děkuji za pozornost *